ナンセンス突然変異

ナンセンス突然変異（ナンセンスとつぜんへんい）

ナンセンス突然変異は、「終止変異」とも称される、ゲノムDNA上の塩基配列に生じる特定の種類の変化です。遺伝情報はDNAからメッセンジャーRNA（mRNA）へと転写され、さらに細胞内のリボソームによって、mRNA上の連続する三つの塩基（コドン）の並びに従ってアミノ酸が一列に結合し、最終的に機能を持つタンパク質が合成されます。しかし、ナンセンス突然変異が生じると、本来は特定のアミノ酸を指定していたコドンが、タンパク質合成の終了を指示する「終止コドン」（UAA, UAG, UGAのいずれか）へと変化してしまいます。

この変異が持つ最も重要な影響は、タンパク質合成が計画よりも早期に中断されてしまうことです。リボソームがmRNAを読み進める過程で、予期せぬ位置に終止コドンが出現すると、そこで合成が打ち切られてしまいます。その結果、本来完成するはずだった長さや構造を持つタンパク質ではなく、途中で切断された、短く不完全なポリペプチド鎖しか生成されません。多くの場合、このような短縮されたタンパク質は、正常な機能を発揮できません。

合成されるポリペプチド鎖の最終的な長さは、ナンセンス変異によって出現した終止コドンが、遺伝子のコーディング領域上のどの位置に存在するかによって決まります。例えば、遺伝子の翻訳開始点から比較的近い位置に終止コドンが生じた場合、ごく短いポリペプチド鎖しか合成されません。一方、翻訳終了点に近い位置に終止コドンが出現した場合は、比較的長い、ある程度の構造は保ったポリペプチド鎖が合成される可能性もありますが、機能的には問題があることが多いです。

特に真核生物の細胞では、このような早期に終止コドンを持つmRNAが生じることを監視し、対処するための品質管理機構が備わっています。この機構は「ナンセンス変異依存mRNA分解機構（NMD: Nonsense-Mediated mRNA Decay）」と呼ばれます。NMDは、特定のシグナル（通常、mRNAの翻訳開始点よりも下流にあるスプライスジャンクションなどの構造に依存）と早期終止コドンとの位置関係を検出することで、ナンセンス変異を含む異常なmRNAを認識します。そして、このような異常なmRNAを速やかに分解することで、細胞内で機能不全なタンパク質が大量に蓄積するのを防いでいます。これは、変異による細胞への悪影響を最小限に抑えるための重要な生体防御システムと言えます。

ただし、ナンセンス突然変異の影響が全ての場合で完全に機能不全を引き起こすわけではありません。細胞内に特殊な性質を持つトランスファーRNA（tRNA）が存在する場合、変異の影響が部分的に緩和されることがあります。これは「サプレッサー変異」として知られる現象の一つです。通常、tRNAは特定のアミノ酸を運び、mRNA上のコドンに対応するアンチコドンを持っています。サプレッサー変異を持つ一部のtRNAは、終止コドンを認識しても、そこに特定のアミノ酸を結合させてリボソームに供給することができます。これにより、リボソームが終止コドンで翻訳を停止せず、そのまま読み進めてタンパク質合成を継続してしまうことがあります。この場合、終止コドンがあった位置には本来とは異なるアミノ酸が挿入されますが、本来のタンパク質に近い長さのものが合成される可能性があるため、機能が完全に失われるのを避けられるケースも存在します。

ナンセンス突然変異は、遺伝性疾患やがんなど、様々な病気の原因となることが知られています。また、進化の過程においても、タンパク質の機能や発現量の変化をもたらす要因の一つとなり得ます。その影響の大きさから、遺伝子の変異を理解する上で非常に重要な概念です。

関連項目
遺伝子
ナンセンス変異依存mRNA分解機構
進化
腫瘍
染色体異常
翻訳 (生物学)
DNA修復
突然変異

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