ヒストン脱アセチル化酵素

ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）

ヒストン脱アセチル化酵素（Histone Deacetylase、略称：HDAC、EC 3.5.1）は、細胞核内のDNAが巻き付いているタンパク質であるヒストンの特定部位からアセチル基を取り除く化学反応（脱アセチル化）を触媒する酵素群です。この酵素の働きは、DNAとヒストンの複合体であるクロマチンの構造変化を通じて、遺伝子の転写活性を調節する上で極めて重要であり、エピジェネティックな遺伝子制御機構の中心的な役割を担っています。ヒトにおいては、これまでにHDAC1から11、そしてSirT1から7までの合計18種類のHDACファミリー分子が同定されていますが、生物種によってその種類や数は異なります。

エピジェネティック制御とヒストン修飾

遺伝子の発現は、その塩基配列のみならず、DNAやそれに結合するタンパク質に対する後天的な化学修飾によっても精密に制御されています。これをエピジェネティックな制御と呼びます。ヒストンは、DNAがコアヒストン（H2A、H2B、H3、H4）に巻き付き、さらにリンカーヒストン（H1）が関与してヌクレオソーム構造を形成し、これが高次に折りたたまれてクロマチンとなります。特に、コアヒストンの特定のアミノ酸残基に対するアセチル化は、このエピジェネティック制御における鍵となる修飾の一つです。

ヒストンは通常、リジンやアルギニンといった塩基性アミノ酸を豊富に含むため、全体として陽性に帯電しています。これにより、陰性に帯電したDNAとの間で強い結合力が働きます。細胞内の別の酵素であるヒストンアセチル基転移酵素（HAT）は、ヒストンのリジン残基にアセチル基を付加（アセチル化）します。この反応により、リジンの陽性電荷が中和されるため、ヒストンとDNAの結合が弱まります。結果として、DNAの巻き付きが緩み、隣り合うヌクレオソーム間のリンカーDNA領域がより開いた構造になります。この構造変化は、遺伝子の転写に必要な因子（転写因子やRNAポリメラーゼなど）がDNAにアクセスしやすくなることを意味し、遺伝子発現が促進されると考えられています。

一方、HDACはこのアセチル化されたリジン残基から加水分解によってアセチル基を除去し、リジンを元の陽性電荷を持つ状態に戻す働きをします。これにより、ヒストンとDNA間の結合力が回復・強化され、クロマチン構造がより密に折りたたまれます。その結果、転写に必要な因子がDNAに結合しにくくなり、遺伝子発現が抑制されます。このように、ヒストンのアセチル化と脱アセチル化は、HATとHDACによってバランスが保たれ、遺伝子発現のオンオフや強弱をダイナミックに制御しています。

ヒストンはアセチル化以外にも、リン酸化やメチル化など、様々な化学修飾を受けてその機能を調節されています。HDACはヒストンの脱アセチル化だけでなく、非ヒストンタンパク質の脱アセチル化にも関与しており、細胞周期の進行や細胞内情報伝達経路（例：Notchシグナリング）の制御など、多様な細胞機能に関わっています。近年、HDACの機能異常が癌を含む様々な疾患と関連していることが明らかになり、特に癌治療の新たな標的分子として世界中で研究開発が進められています。

HDACの分類

HDACファミリーは、そのアミノ酸配列の相同性や機能、細胞内局在などに基づき、主要な4つのクラスに分類されます。ヒトHDACは以下のクラスに属します：

クラスI: 主に核に局在し、HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8などが含まれます。これらの酵素は亜鉛を活性中心とする加水分解酵素であり、増殖制御や細胞のがん化に深く関与していると考えられています。
クラスII: 核と細胞質の間を行き来するもの（クラスIIa: HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC9）と、主に核に局在するもの（クラスIIb: HDAC6、HDAC10）にさらに細分されます。これらの酵素も亜鉛依存性加水分解酵素ですが、クラスIと比較して組織特異的な発現や機能を持つものが多いです（例：HDAC4/5は骨格筋、HDAC7はT細胞、HDAC9は心筋の増殖・分化に関与）。
クラスIII: サーチュイン（Sirtuin、SirT1～SirT7）と呼ばれるグループで、酵母のSir2タンパク質と相同性があります。他のクラスとは異なり、亜鉛ではなくNAD+を補酵素として利用するユニークな脱アセチル化酵素です。エネルギー代謝や老化、DNA修復など、多様な生理機能に関わることが知られています。

HDAC阻害薬

HDACの機能を阻害する薬剤は、HDAC阻害薬と呼ばれ、主に癌治療薬として開発が進められています。これらの薬剤は、HATには影響を与えずにHDACを選択的に阻害することで作用します。HDACが阻害されると、細胞内のヒストンのアセチル化レベルが上昇し、クロマチン構造が弛緩します。これにより、通常は発現が抑制されている遺伝子（例えば、細胞増殖を抑える腫瘍抑制遺伝子など）の転写が再び活性化され、癌細胞の増殖抑制やアポトーシス（プログラムされた細胞死）誘導につながると期待されています。HDAC阻害薬は、エピジェネティクスを標的とした薬剤として注目されています。

いくつかの代表的なHDAC阻害薬には以下のようなものがあります（開発段階のものも含む）：

ボリノスタット (Vorinostat)
ロミデプシン (Romidepsin)
パノビノスタット (Panobinostat)
トリコスタチンA (Trichostatin A, TSA)
酪酸 (n-Butyrate)
* バルプロ酸 (Valproic acid)

HDAC阻害薬は、単独療法だけでなく、従来の化学療法や放射線療法、免疫療法などとの併用療法においてもその有効性が検討されており、難治性疾患に対する新たな治療選択肢となる可能性を秘めています。

HDACに関する研究は現在も活発に行われており、その多様な生理機能や疾患との関連性の詳細なメカニズムが解明されることで、より効果的かつ副作用の少ない治療法の開発に繋がることが期待されています。

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