エピジェネティクス

エピジェネティクス

エピジェネティクスとは、DNAの塩基配列そのものに変化がないにも関わらず、遺伝子の働き方や細胞の性質が変化し、それが細胞分裂を経て受け継がれていく現象、およびその研究分野を指します。後成学や後成遺伝学とも呼ばれます。

概要

生物の形質は、長い間、DNAに書かれた遺伝情報（セントラルドグマ説に基づくDNA→RNA→タンパク質という流れ）によって厳密に決定されると考えられてきました。形質の変化は、原則としてDNAの塩基配列の変化、すなわち突然変異によるものとされていました。しかし、同じDNA配列を持つにもかかわらず、細胞の種類が異なったり、個体間で差が生じたりする例が観察されてきました。

例えば、単一の受精卵から発生する多細胞生物では、すべての細胞が同じゲノムを持ちながらも、筋肉細胞、神経細胞、皮膚細胞など、全く異なる形態と機能を持つ細胞へと分化します。この過程で、細胞は特定の遺伝子を働かせたり、別の遺伝子の働きを抑えたりすることで、その細胞ならではの性質を獲得し維持します。また、一卵性双生児やクローン動物のように遺伝的に全く同一の個体でも、成長するにつれて体質や疾患リスクに違いが現れることがあります。これらの違いは、当初は細胞間の情報伝達や環境要因との相互作用で説明されていましたが、細胞がどのようにその「記憶」を保持するのか、遺伝子の働きがどう変化するのか、不明な点が残されていました。

歴史と定義

1942年、イギリスの生物学者コンラッド・ウォディントンが、「遺伝物質から最終的な生物が形作られるまでの、すべての制御されたプロセス」、すなわち「遺伝子が表現型を作り出すために環境とどのように相互作用するか」を表現するために「エピジェネティクス」という言葉を造りました。これは、受精卵から複雑な生物ができる過程を説明する古い考えである「後成説（epigenesis）」と「遺伝学（genetics）」を組み合わせたものです。

当初の定義は広範でしたが、時代を経てエピジェネティクスは、DNA塩基配列の変更を伴わない、遺伝子の働き方の変化が細胞分裂や世代を超えて受け継がれる現象に焦点を当てるようになりました。ゲノム全体のそうした状態を「エピゲノム」と呼び、その研究分野を「エピゲノミクス」と呼ぶこともあります。

エピジェネティクスの正確な定義については、研究者によって微妙な違いがあり、議論の対象となることもありますが、一般的にはDNAメチル化やヒストンの化学修飾といったメカニズムによって、遺伝子のオン・オフ状態が細胞に記憶され、維持される現象として理解されています。

主要なメカニズム

エピジェネティクス的な遺伝子制御に関わるメカニズムは複数存在しますが、主に以下のものがよく知られています。

1. DNAメチル化
DNAの塩基であるシトシンにメチル基が付加される化学修飾です。特に、シトシン（C）とグアニン（G）が隣り合う「CpGサイト」でのメチル化が重要です。プロモーター領域にあるCpGアイランドがメチル化されると、多くの場合はその遺伝子の転写が抑制されます。メチル化パターンは細胞分裂時に正確に娘細胞へ引き継がれるため、細胞の性質を維持する上で重要な役割を果たします。新規のメチル化を確立する酵素や、既存のメチル化を維持する酵素などが知られています。

2. ヒストン修飾
DNAはヒストンというタンパク質に巻き付いてクロマチン構造を作っています。ヒストンのN末端の尾部（ヒストンテール）を中心に、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化など、様々な化学修飾が付加されます。これらの修飾は、ヒストンとDNAの結合の強さを変えたり、他のタンパク質を引き寄せたりすることで、クロマチン構造を開いたり閉じたり変化させ、遺伝子の転写を促進したり抑制したりします（これをクロマチンリモデリングと呼びます）。多数の修飾の組み合わせが遺伝子発現を複雑に制御するという「ヒストンコード仮説」も提唱されています。

3. 非翻訳性RNAによる制御
タンパク質に翻訳されない様々な種類のRNA（非翻訳性RNA）が、遺伝子の発現調節に関わっています。例えば、小さな二本鎖RNA（siRNA）が特定のmRNAを分解したり、ヘテロクロマチン形成を誘導したりすることで、遺伝子をサイレンシング（働かなくする）するRNA干渉（RNAi）のメカニズムがあります。植物では、siRNAが特定のDNA配列のメチル化を誘導するRNA指令型DNAメチル化（RdDM）も知られています。

これらのメカニズムは単独で働くのではなく、相互に連携しながら遺伝子発現を複雑に制御しています。例えば、哺乳類のX染色体不活性化では、DNAメチル化、ヒストン修飾、特定の非翻訳性RNA（Xist）が協調して働いています。

生命現象とのかかわり

エピジェネティクスは、多岐にわたる生命現象に深く関わっています。

発生・分化: 受精卵からの発生過程で細胞が特定の機能を持つ細胞へと分化する際に、エピジェネティックな制御が中心的な役割を果たします。一度分化した細胞がその性質を維持する「細胞記憶」もエピジェネティクスによるものです。人為的に分化した細胞の性質を初期の状態に戻す「リプログラミング」技術は、人工多能性幹細胞（iPS細胞）の作製に応用されています。
X染色体不活性化: 哺乳類のメス（XX）が、オス（XY）との遺伝子量バランスを取るために、2本のX染色体のうち1本をランダムに不活性化する現象です。これも典型的なエピジェネティック制御であり、不活性化されたX染色体は細胞分裂後もその状態が維持されます。
ゲノムインプリンティング: 親から受け継ぐ遺伝子のうち、父親由来か母親由来かのどちらか一方だけが発現する現象です。配偶子形成過程でのDNAメチル化パターンが受精卵に引き継がれることで起こり、哺乳類の正常な発生に不可欠です。
進化・適応: 環境変化に対応して表現型を変化させる「表現型可塑性」にエピジェネティクスが関わっています。また、特定の条件下では、エピジェネティックな状態が世代を超えて遺伝する「エピジェネティック遺伝」の例も報告されており、進化におけるその役割についても研究が進められています。ただし、これは獲得形質が遺伝するというラマルキズムを直接支持するものではなく、エピジェネティックな機構自体が遺伝子によって制御されていると考えられています。

医学との関連

エピジェネティクスは、様々な疾患の発症メカニズムの解明や治療法の開発にも重要な視点を提供しています。

がん: がん細胞では、正常細胞と異なる特徴的なDNAメチル化異常やヒストン修飾異常が多く見られます。例えば、がん抑制遺伝子のプロモーター領域の異常なメチル化による遺伝子サイレンシングは、がん発生の重要な原因の一つです。エピジェネティックな異常を標的とする薬剤は、新たな抗がん剤として開発が進められています。
遺伝子疾患: ゲノムインプリンティングの異常によって引き起こされる疾患（アンジェルマン症候群やプラダー・ウィリー症候群など）や、クロマチン関連タンパク質の異常による疾患（レット症候群など）が知られています。
* その他: アレルギー、肥満、神経疾患など、様々な疾患との関連が研究されており、環境要因がエピジェネティクスを介して疾患リスクに影響を与える可能性も示唆されています。

エピジェネティクスの研究は現在も急速に進展しており、細胞や個体の多様性が生まれる仕組み、環境と遺伝子が相互作用する仕組み、そして疾患の発症メカニズムの理解を深める上で、ますます重要になっています。

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