フィッシャーの
インドール合成は、有機
化学において重要な役割を果たす、
インドール環を構築するための古典的な反応です。フェニル
ヒドラゾンを
酸触媒存在下で加熱することにより、効率的に
インドール誘導体が得られる点が大きな特徴です。本反応は、医薬品や天然物など、様々な
インドール誘導体の合成に広く応用されています。
反応の概要
1884年、
エミール・フィッシャーはN-メチルフェニルヒドラジンと
ピルビン酸から得たフェニル
ヒドラゾンを、希
塩酸中で加熱することで、N-メチル
インドール-2-カルボン
酸を得ることに成功しました。この発見が、フィッシャーの
インドール合成の出発点となりました。この反応の特徴は、原料の入手容易性と、幅広い適用範囲にあります。
トリプトファンをはじめとする多くの
インドール誘導体の合成に利用され、今日でも有機合成
化学において重要な位置を占めています。
酸触媒としては、
塩酸や
硫酸などのプロトン
酸に加えて、
塩化亜鉛や
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(BF3・OEt2)などのルイス
酸も用いられます。
触媒の種類によって反応速度や生成物の選択性に影響が出ることが知られており、最適な
触媒を選択することが重要です。
フィッシャーの
インドール合成の
反応機構は、以下の段階で進行すると考えられています。
1.
プロトン化とエナミン化: まず、
酸触媒がフェニル
ヒドラゾンのイミノ基の
窒素原子に結合し、イミノ基のα位のプロトンが脱離します。この過程により、
ヒドラゾンはエナミン型へと変化します。
2.
[3,3]-シグマトロピー転位: 次に、[3,3]-シグマトロピー転位と呼ばれる反応が起こります。この転位反応では、
窒素-
窒素結合が開裂すると同時に、ベンゼン環上の炭素原子とエナミン部分の炭素原子との間に新たな結合が形成されます。この段階で
インドール骨格の基本的な構造が構築されます。
3.
求核攻撃と環化: 転位反応で生成した中間体において、ベンゼン環上の
窒素原子がイミノ基の炭素原子に対して求核攻撃を行い、ジアザヘミアセタールを形成します。
4.
脱アンモニア: 最後に、
酸触媒の作用により
アンモニアが脱離し、安定な
インドール環が生成されます。
反応基質と生成物
α位、α'位にそれぞれ水素原子を持つ非対称
ケトンを原料とした場合、生成物は2種類の
構造異性体の混合物となります。これらの異性体の生成比は、用いる
酸触媒の種類によって大きく変化することが知られています。また、ベンゼン環上に電子供与性基を持つフェニル
ヒドラゾンは反応が促進され、電子求引性基を持つ場合は反応速度が低下することが分かっています。これらの知見は、目的とする
インドール誘導体を効率的に合成する上で重要な指針となります。
その他の反応
フィッシャーの
インドール合成は、基本的な反応として多くの変法が開発されています。例えば、O-ビニル-N-フェニルヒドロキシルアミンから
インドールを合成する方法や、O-フェニルオキシムからベンゾフランを合成する方法などが知られています。また、中間体のフェニル
ヒドラゾン誘導体は、
ヤップ・クリンゲマン反応によって
ジアゾニウム化合物から合成することも可能です。
まとめ
フィッシャーの
インドール合成は、その簡便性と汎用性から、今日でも広く利用されている重要な反応です。
反応機構の理解と適切な反応条件の選択によって、様々な
インドール誘導体を効率的に合成することが可能です。今後も、医薬品や機能性材料の開発において、この反応は重要な役割を果たし続けるでしょう。