インドール

インドールとは

インドール（Indole）は、分子式 C8H7N、分子量 117.15 の有機化合物であり、ベンゼン環とピロール環が縮合した構造を持っています。窒素原子の孤立電子対が芳香環の形成に関与しているため、インドールは塩基性を示しません。

一般的な性質

インドールは室温では固体ですが、特徴的な大便臭を発します。実際、大便の臭い成分の一つでもあります。しかし、非常に低濃度の場合には花のような香りがあり、オレンジやジャスミンなどの花の香りの成分としても存在します。天然ジャスミン油には約2.5%のインドールが含まれており、香水に使用されています。現在では合成インドールが香水や香料に広く使われています。また、コールタールにも含まれています。

インドールはバクテリアによって、アミノ酸の一種であるトリプトファンの分解産物として生成されます。インドールの構造（インドール環）は、トリプトファンやインドールアルカロイドなど、様々な有機化合物や生体物質に含まれています。インドールに置換基がついた構造は、セロトニンやメラトニンといった神経伝達物質、幻覚作用を示す麦角アルカロイド、植物ホルモンであるオーキシン、抗炎症剤のインドメタシン、βブロッカーのピンドロールなど、多様な化合物に存在します。

インドールの名前は、植物由来の染料であるインディゴ（酸化されたインドール分子2個が連結した構造）に由来します。

歴史

インドールの化学は、染料であるインディゴの研究から始まりました。1866年、アドルフ・フォン・バイヤーが亜鉛粉末を用いてオキシインドールをインドールに還元したことが、インドールの発見につながりました。1869年には、バイヤーがインドールの構造式を提唱しました。19世紀末には、特定のインドール誘導体が染料として重要であり、1930年代には、トリプトファンやオーキシンとともに、多くの重要なアルカロイドにインドール母核構造が存在することが知られるようになり、インドールへの関心が高まりました。現在でもインドールは活発な研究領域です。

インドールの合成

インドールはコールタールの主要な成分であり、220℃から260℃の蒸留フラクションから得られます。インドールとその誘導体は、様々な方法で合成することができます。主な工業的合成経路は、アニリンを出発原料とし、触媒存在下でアニリンとエチレングリコールの気相反応によってインドールが生成されます。この反応は通常200℃から500℃の間で行われ、収率はおよそ60%に達します。

その他のインドールの前駆体としては、ホルミルトルイジン、2-エチルアニリン、2-(2-ニトロフェニル)エタノールがあり、これらは環化反応によってインドールを生成します。他にも多くの合成法が開発されています。

レイングルーバー・バッチョのインドール合成

レイングルーバー・バッチョのインドール合成は、効率的なインドール合成法であり、特に医薬業界で好まれています。この方法は、高収率で置換インドールを生成できる点が特徴です。多くの医薬品は、特異的に置換されたインドールから作られます。

フィッシャーのインドール合成

フィッシャーのインドール合成は、最も古く信頼性の高いインドール合成法の一つです。この方法は、フェニルヒドラジンとアルデヒドやケトンを反応させることで、様々な置換インドールを合成できます。フィッシャーのインドール合成は、2位や3位に置換基を持つインドール誘導体の合成に頻繁に用いられます。インドール自身の合成も、フェニルヒドラジンとピルビン酸を反応させ、生成したインドール-2-酢酸の脱炭酸によって達成できます。

その他のインドール合成反応

他にも、バルトリのインドール合成、ビシュラー・メーラウのインドール合成、福山インドール合成、ガスマンのインドール合成、ヘメツバーガーのインドール合成、ラロックのインドール合成、マーデルング合成、ネニチェスクのインドール合成、ライセルトのインドール合成、バイヤー・エマーリングのインドール合成など、多数の合成法が知られています。

インドールの化学反応

塩基性

ほとんどのアミンとは異なり、インドールは塩基性を示しません。プロトン化するには、塩酸のような強い酸が必要です。酸性条件下での多くのインドール化合物の不安定さは、このプロトン化が原因です。

求電子置換反応

インドールは求電子置換反応に対して非常に反応性が高く、特に3位が最も反応性が高いです。ベンゼンよりも10の13乗倍も反応性が高いとされています。ビルスマイヤー・ハックホルミル化などの反応は、室温で選択的に3位で起こります。ピロール環が最も反応性が高い部分であるため、ベンゼン環部分の求電子置換反応は、1位、2位、3位が置換された後にのみ起こります。

グラミンは、インドールとジメチルアミンおよびホルムアルデヒドのマンニッヒ反応によって合成され、インドール-3-酢酸および合成トリプトファンの前駆体として利用されます。

窒素-Hの酸性および有機金属インドールアニオン錯体

インドールの窒素-H結合のpKaは21であり、脱プロトン化には強い塩基が必要です。得られたアルカリ金属誘導体は、窒素-1位または炭素-3位で反応します。よりイオン性の高い塩は窒素-1位で、より共有結合性の高い錯体は炭素-3位で反応する傾向があります。

炭素の酸性およびC-2リチオ化

インドール中では、2位の水素原子がN-Hプロトンの次に酸性度が高い部分です。N-保護インドールとブチルリチウムなどの塩基を反応させると、選択的に2位がリチオ化され、求電子剤との反応に利用できます。アラン・カトリツキーなども、無置換インドールの2位リチオ化技術を開発しています。

インドールの酸化

インドールは電子が豊富で、容易に酸化されます。N-ブロモスクシンイミドなどの酸化剤は、インドールを選択的にオキシインドールに酸化します。

インドールの環化付加

インドールのC-2 - C-3π結合は、環化付加反応を起こします。分子内反応は高収率で起こりやすく、分子間反応は起こりにくいです。例えば、Padwaらは、ストリキニーネ合成の中間体の合成に、ディールス・アルダー反応を利用しています。

インドールは、分子内 [2+3] および [2+2] 環化付加反応も起こします。

応用

天然のジャスミン油にはおよそ2.5%のインドールが含まれており、香水産業で使用されています。しかし、1kgの天然オイルを得るには数百万のジャスミンを処理する必要があり、非常に高価であるため、インドールは合成ジャスミン油の製造にも使用されています。

参考文献

Indoles Part One, W. J. Houlihan (ed.), Wiley Interscience, New York, 1972.
Sundberg, R. J. (1996). Indoles. San Diego: Academic Press. ISBN 0-12-676945-1
Joule, J. A.; Mills, K. (2000). Heterocyclic Chemistry. Oxford, UK: Blackwell Science. ISBN 0-632-05453-0
Joule, J., In Science of Synthesis, Thomas, E. J., Ed.; Thieme: Stuttgart, (2000); Vol. 10, p. 361. ISBN 3-13-112241-2 (GTV); ISBN 0-86577-949-X (TNY).

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