ヘパリン

ヘパリン：抗凝固薬のメカニズムと臨床応用

ヘパリンは、血栓の形成を防ぐ抗凝固薬として広く用いられています。血栓塞栓症、[播種性血管内凝固症候群]などの治療、人工透析や体外循環における凝固防止などに有効です。かつては牛の腸粘膜から抽出されていましたが、現在は主に豚の腸粘膜が原料として用いられています。

ヘパリンの発見と生体内での役割

1916年、ジェイ・マクリーンによって犬の肝臓から発見されたヘパリン。名称の由来は肝臓(hepato-)にありますが、実際は小腸、筋肉、肺、脾臓、肥満細胞など、体内の様々な組織に存在します。化学的には、ヘパラン硫酸というグリコサミノグリカンの一種で、グルクロン酸とグルコサミンが繰り返し結合した高分子構造をもち、特に高い硫酸化度が特徴です。この硫酸基の負電荷が、様々な生理活性物質との相互作用に関わっています。

ヘパリンは単に血液凝固を抑制するだけでなく、細胞表面に存在し、成長因子や脂質代謝関連タンパク質など100種類以上のタンパク質と相互作用することで、細胞増殖や脂質代謝にも関与していることが明らかになっています。

作用機序：アンチトロンビンIIIの活性化

ヘパリンの抗凝固作用は、主にアンチトロンビンIII (ATIII) の活性化を介して起こります。ATIIIは、トロンビンや第Xa因子などの凝固因子の働きを阻害するタンパク質です。ヘパリンはATIIIに結合し、その構造を変化させることで、凝固因子の阻害作用を増強します。

低分子量ヘパリン(LMWH)は、ヘパリンを化学的に分解して分子量を小さくしたものです。出血リスクが低く、近年使用頻度が増えています。LMWHは、ATIIIには結合しますが、トロンビンには結合しにくい性質があり、第Xa因子の阻害作用が選択的に発揮されます。

薬物動態：投与方法と代謝

ヘパリンは分子量が大きく、腸管からの吸収はされません。そのため、静脈内注射または皮下注射で投与されます。筋肉注射は血腫の危険性があるため避けられます。

未分画ヘパリンの静脈内投与では、急速な消失相と緩慢な消失相がみられます。前者は細胞への結合、後者は腎臓からの排泄が主な原因です。皮下投与では作用発現に約60分を要します。血中半減期は約40～90分です。

LMWHは皮下投与され、未分画ヘパリンよりも半減期が長く、投与頻度も少なくて済みます。また、LMWHは未分画ヘパリンと異なり、活性化部分トロンビン時間(APTT)を延長しません。

臨床応用：様々な場面での使用

ヘパリンは、血栓塞栓症やDICの治療、人工透析や人工心肺における凝固防止などに広く使用されています。採血時の血液凝固防止にも用いられます。

ヘパリン置換：手術前後の抗凝固療法

ヘパリン置換（ヘパリンブリッジ）は、抗血小板薬や抗凝固薬（ワーファリンなど）を服用している患者が手術を受ける際、これらの薬をヘパリンに一時的に変更する手法です。術前の抗凝固薬服用中止は出血リスク増加や血栓塞栓症リスク増加につながるため、ヘパリンの短半減期と可逆的な抗凝固作用が活用されます。ただし、近年では抗血小板薬の内服継続が推奨されるようになっています。

ヘパリンの拮抗薬：硫酸プロタミン

ヘパリンの抗凝固作用を中和する薬剤として、硫酸プロタミンが用いられます。ヘパリン過剰投与時などに使用されます。

副作用：ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)など

ヘパリンの重大な副作用として、HITが知られています。これは、ヘパリンに対する免疫反応によって血小板が減少するもので、血栓症の発生リスクを高めます。通常、ヘパリンの投与中止で回復し、合成ヘパリンの使用で回避できます。その他、肝機能異常や高カリウム血症、脱毛、骨粗鬆症などが稀にみられます。

禁忌：出血リスクのある患者など

出血傾向のある患者、重篤な肝・腎障害のある患者、ヘパリンに対するアレルギーのある患者などには、ヘパリンの使用は禁忌です。

化学的特徴：分子構造と硫酸化

ヘパリンは、分子量3～30kDaのグリコサミノグリカンで、平均分子量は12～15kDaです。グルクロン酸とグルコサミンが硫酸化されて繰り返し結合した構造を持ちます。この硫酸化の度合いが抗凝固作用に大きく関わっています。

ヘパリン1単位は、純ヘパリン約0.002mgに相当します。

まとめ

ヘパリンは、その有効性と安全性の両面から、血栓症予防や治療に重要な役割を果たす抗凝固薬です。しかし、副作用や禁忌についても十分に理解し、適切な使用方法を守ることが重要です。

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