リポタンパク質リパーゼ

リポタンパク質リパーゼ（LPL）

リポタンパク質リパーゼ（Lipoprotein lipase, LPL, EC 3.1.1.34）は、膵リパーゼや肝リパーゼなどを含むリパーゼファミリーの一員として、脂質代謝において中心的な役割を担う水溶性酵素です。LPLの主な機能は、血流中に存在するリポタンパク質、特にキロミクロンや超低密度リポタンパク質（VLDL）に含まれるトリグリセリド（中性脂肪）を加水分解することです。この反応により、トリグリセリドは3つの遊離脂肪酸と1つのグリセロール分子に分解されます。LPLが効率よく働くためには、アポリポタンパク質C-II（ApoC-II）が必須の補因子として機能します。さらに、LPLは、トリグリセリドの分解によって生じる遊離脂肪酸や、リポタンパク質の分解が進んだキロミクロンレムナント、あるいはコレステロールを多く含むリポタンパク質の細胞への取り込みを促進する働きも持ち合わせています。

体内での存在と分布

LPLは、脂肪組織、心臓、骨格筋、授乳中の乳腺といった、エネルギー源としての脂質需要が高い組織に豊富に存在します。これらの組織の毛細血管の内皮細胞の内腔表面に主に局在しており、血流を流れるリポタンパク質と直接相互作用できるようになっています。この細胞表面への固定は、タンパク質グリコシルホスファチジルイノシトールHDL結合タンパク質1（GPIHBP1）やヘパラン硫酸プロテオグリカンといった分子を介して行われます。

生合成と成熟過程

LPLは主に実質細胞（例：脂肪細胞、筋細胞）で合成されます。合成されたLPLは、細胞外へ分泌される際に、糖鎖が付加されたホモ二量体として存在します。翻訳後、新たに合成されたLPLタンパク質は小胞体内でグリコシル化を受け、その後、グルコシダーゼによる末端グルコース残基の除去などを経て、ホモ二量体を形成し触媒活性を獲得すると考えられています。ゴルジ装置において、付加された糖鎖はさらに複雑な構造へと修飾されます。成熟したLPL分子量の約12%は炭水化物です。細胞からの分泌にはホモ二量体化が不可欠であり、分泌されたLPLは細胞外マトリックスを通って内皮細胞へと運ばれ、最終的にGPIHBP1によって毛細血管内腔表面に提示されます。

構造の特徴

LPLの正確な立体構造、特に結晶構造はまだ完全に解明されていません。しかし、他のリパーゼファミリー酵素との構造的な類似性やこれまでの研究から、その機能に関連する構造が予測されています。LPLは大きく分けて二つの領域から構成されます。一つは脂肪分解活性部位を含むN末端ドメイン、もう一つはそれより小さなC末端ドメインです。これら二つは短いペプチドリンカーで連結されています。N末端ドメインは球状構造で、αヘリックスに囲まれた中心的なβシートを持つα/βヒドロラーゼフォールドをとります。一方、C末端ドメインは二枚のβシートからなるβサンドイッチ構造で、細長い円筒形に近い形状をしています。

触媒メカニズム

LPLの触媒活性部位は、セリン、アスパラギン酸、ヒスチジンからなる保存された触媒トライアドによって構成されています。通常、この活性部位は「蓋領域」と呼ばれる構造によって覆われ、溶媒（水）から遮断されています。血中のリポタンパク質に結合し、特に補因子であるApoC-IIが存在すると、C末端ドメインが基質であるトリグリセリドを活性部位の近くに誘導します。基質脂質が「蓋領域」や周辺の疎水性領域と相互作用することで、構造変化が起こり「蓋」が開いて活性部位が露出します。これにより、トリグリセリド分子が活性部位に入り、加水分解反応が進行して遊離脂肪酸とグリセロールが生成されます。生成物は酵素から解離し、周囲の細胞や組織に取り込まれたり、血流に乗って運ばれたりします。反応生成物のLPLからの遊離が、全体の反応速度を決める律速段階であると考えられています。

C末端ドメインは、トリグリセリドに富むリポタンパク質に対するLPLの高い基質特異性に関与し、LDL（低密度リポタンパク質）の受容体への結合にも影響を与えるとされます。また、N末端とC末端の両ドメインにはヘパリン結合部位があり、これによりLPLは細胞表面に結合し、リポタンパク質との相互作用を効果的に仲介することができます。LPLはホモ二量体として機能し、一つの大きなリポタンパク質粒子には、最大で数十個のLPL二量体が同時に作用できると考えられています。

臨床的意義

リポタンパク質リパーゼの機能異常は、ヒトの健康状態に直接的な影響を及ぼします。最もよく知られているのは、LPLの遺伝的な欠損や機能不全による、血液中のトリグリセリド濃度が異常に高くなる「高トリグリセリド血症」です。これは、リポタンパク質中のトリグリセリドが効率よく分解されないために起こります。一方、動物モデル（マウス）の研究では、LPLの過剰な発現がインスリン抵抗性を引き起こし、肥満を促進する可能性も示唆されています。このように、LPLは脂質代謝を適切に維持するために極めて重要な酵素であり、そのバランスの崩れは様々な代謝性疾患の発症に関連しています。

もう一度検索