リンゴ酸デヒドロゲナーゼ

リンゴ酸デヒドロゲナーゼ（Malate Dehydrogenase, MDH）は、「リンゴ酸脱水素酵素」とも呼ばれる酵素グループの一員です。この酵素は、リンゴ酸を酸化してオキサロ酢酸を生成する反応、またはその逆の反応（オキサロ酢酸を還元してリンゴ酸にする反応）を可逆的に触媒する酸化還元酵素としての働きを担っています。様々な種類のMDHが存在し、利用する電子受容体によって細かく分類されています。また、脱炭酸反応を伴ってピルビン酸を生成する「リンゴ酸酵素」も広義にはMDHと呼ばれることがありますが、特に生化学分野でMDHという場合、通常はNAD+を電子受容体として利用するタイプ（EC 1.1.1.37）を指します。

このNAD+依存型MDHが触媒する化学反応は以下の通りです。

(S)-リンゴ酸 + NAD+ ⇌ オキサロ酢酸 + NADH + H+

この反応では、リンゴ酸から電子が引き抜かれてオキサロ酢酸に変換され、その際にNAD+が還元されてNADHが生成します。生物体内では、この反応が様々な重要な代謝経路の中で機能しています。

生体内での主要な機能

MDHは、細胞のエネルギー代謝において複数の重要な役割を担っています。

クエン酸回路への関与: 好気呼吸の中心的な経路であるクエン酸回路において、MDHはリンゴ酸を酸化してオキサロ酢酸を再生する最後のステップを触媒します。オキサロ酢酸はクエン酸回路の最初の反応物であり、アセチルCoAと結合してクエン酸を生成するため、MDHによるオキソ酢酸の供給は回路の円滑な回転に不可欠です。この過程で生成されるNADHは、その後の電子伝達系でのATP合成に利用されます。
リンゴ酸-アスパラギン酸シャトル: 真核生物の細胞質で解糖系などにより生成されたNADHは、ミトコンドリア内膜を直接透過することができません。しかし、ミトコンドリアの電子伝達系でNADHを酸化することは、効率的なATP生産に重要です。リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルは、MDHとアスパラギン酸アミノ基転移酵素（AST）などを組み合わせることで、細胞質のNADH由来の還元等量（電子）を間接的にミトコンドリア内部へ運び込むシステムです。細胞質でMDHがリンゴ酸を生成し、これがミトコンドリア内に運ばれた後、再びMDHによって酸化されてオキサロ酢酸に戻り、NADHを生成することで機能します。
* 糖新生における役割: 動物細胞などにおける糖新生（非糖質前駆体からグルコースを合成する経路）においてもMDHは重要です。多くの非糖質前駆体はミトコンドリア内でオキサロ酢酸やホスホエノールピルビン酸（PEP）に変換されて糖新生の出発物質となりますが、オキサロ酢酸はミトコンドリア膜を透過できません。このため、一旦リンゴ酸やアスパラギン酸に変換してミトコンドリアから細胞質へ運び出す必要があります。細胞質での糖新生には多量のNADHが必要とされるため、オキサロ酢酸をリンゴ酸に変換して輸送する経路がしばしば利用されます。細胞質に運ばれたリンゴ酸は、細胞質型MDHによって再びオキサロ酢酸に戻され、同時にNADHが生成され、糖新生に必要な還元力を供給します。

アイソザイムと構造

ヒトを含む多くの哺乳類は、細胞内の異なる場所に存在する少なくとも2種類のMDHを持っています。MDH1は主に細胞質に局在し、糖新生やリンゴ酸-アスパラギン酸シャトルにおいて機能します。一方、MDH2はミトコンドリアのマトリックスに存在し、主にクエン酸回路での役割を担います。

MDHタンパク質は、翻訳直後には約30 kDaから40 kDaの単量体ですが、機能する際には複数の単量体が集合した四次構造をとります。MDHの分子は、ホモ2量体（同じサブユニットが2つ集合）またはホモ4量体（同じサブユニットが4つ集合）として存在します。

進化的な観点からは、MDHの祖先型はホモ4量体であったと考えられており、構造的に類似した乳酸脱水素酵素もホモ4量体です。古細菌や一部の真正細菌（例えばグラム陽性菌やαプロテオバクテリアなど）はホモ4量体のMDHを持っています。これに対し、ほとんどの真核生物はホモ2量体のMDHを持つことが知られています。真核生物のホモ2量体MDHは、細胞質型（MDH1）とミトコンドリア型（MDH2）に大別され、それぞれ特定の細胞内小器官に存在して機能しています。一部の真正細菌やキネトプラスト類のグリコソームにもMDH2と相同な酵素が見られます。

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