レチノイン酸受容体

レチノイン酸受容体 (RAR)

レチノイン酸受容体（英: retinoic acid receptor、略称: RAR）は、細胞の核内に存在し、特定の遺伝子の働きを調節する役割を持つタンパク質、すなわち核内受容体の一種です。この受容体は、DNAに直接結合して遺伝子の転写（遺伝子情報を基にタンパク質を合成する最初の段階）を制御する転写因子としても機能します。主に、ビタミンAの活性代謝物であるall-trans-レチノイン酸や、その異性体である9-cis-レチノイン酸といった生理活性物質によって活性化されます。

ヒトにおいて、レチノイン酸受容体にはRARα、RARβ、RARγという少なくとも3つの主要な型が存在することが知られています。これらの異なる型は、それぞれRARA、RARB、RARGという独立した遺伝子によってコードされています。さらに、mRNAのスプライシング過程における選択的な違いによって、これらの遺伝子からは複数の異なるタンパク質アイソフォーム（スプライシングバリアント）が生み出されます。例えば、ヒトではRARA遺伝子から4種類、RARB遺伝子から5種類、そしてRARG遺伝子からは2種類のスプライシングバリアントが同定されており、これらの多様性がRARの機能や組織特異性を豊かにしています。

RARは、他のタイプII核内受容体と同様に、単独で機能することは少なく、通常はレチノイドX受容体（RXR）と呼ばれる別の核内受容体とペアを組んで働きます。このペアは、二つの異なるタンパク質が結合して機能単位を形成するため、ヘテロ二量体（この場合はRAR/RXRヘテロ二量体）と呼ばれます。このヘテロ二量体は、標的遺伝子の近傍に位置する特定のDNA配列、レチノイン酸応答エレメント（RARE）に結合します。

レチノイドなどのアゴニスト（受容体を活性化するリガンド）が存在しない状況下では、RAR/RXRヘテロ二量体はRAREに結合した状態で、コリプレッサーと呼ばれる補助タンパク質群と複合体を形成しています。このコリプレッサー複合体は、標的遺伝子の転写を抑制する方向に働きます。一方、レチノイドなどのアゴニストがRARに結合すると、受容体の構造が変化し、これによってコリプレッサー複合体は受容体から解離します。その代わりに、コアクチベーターと呼ばれる別の種類の補助タンパク質群がリクルートされ、受容体複合体と結合します。コアクチベーターの結合は、クロマチンの構造を変化させたり、RNAポリメラーゼなどの転写装置を呼び寄せたりすることで、下流の標的遺伝子の転写を強力に促進するシグナルとなります。

このように、RARはリガンドの有無に応じて、コリプレッサーとコアクチベーターを使い分けることで、標的遺伝子の転写を精密にオン・オフ制御しています。この遺伝子発現制御のメカニズムは、発生、細胞の増殖、分化、アポトーシス（プログラムされた細胞死）といった多様な生命現象において極めて重要です。さらに、RARをコードする遺伝子の発現自体も厳密に調節されています。特に、遺伝子の発現開始に関わる領域であるプロモーター配列のメチル化といったエピジェネティックな修飾によって、RARの発現レベルが制御されていることも知られています。このエピジェネティック制御異常は、疾患との関連性も示唆されています。

レチノイン酸受容体の機能やその制御機構の理解は、様々な生理機能の解明だけでなく、がん治療や皮膚疾患治療におけるレチノイドの応用など、医学研究においても重要なテーマとなっています。

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