コリプレッサー

分子生物学の分野において、「コリプレッサー（英: corepressor）」とは、特定の遺伝子が細胞内で働く際にその機能を抑制する役割を担う分子群を指します。遺伝子の働き、すなわち「発現」の度合いを調整する上で、非常に重要な役割を果たしています。

作用のメカニズム

興味深いのは、コリプレッサー自身はDNAに直接結合しない点です。代わりに、遺伝子発現を抑制する別の主要なタンパク質である「リプレッサー」に結合し、その機能を助けることで、間接的に遺伝子のオン/オフを制御しています。通常、リプレッサーは遺伝子の近くにある特定のDNA配列（オペレーター配列と呼ばれる）に結合することで、その遺伝子の転写（DNAからRNAへの情報コピー）開始を物理的に妨げます。コリプレッサーがリプレッサーに結合すると、リプレッサーのDNA結合能力や転写抑制活性が向上し、結果として遺伝子発現のレベルが低下します。

真核生物においては、コリプレッサーが遺伝子発現を抑制する別の重要なメカニズムとして、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）と呼ばれる酵素をDNA近傍に呼び寄せる働きがあります。DNAはヒストンと呼ばれるタンパク質に巻き付いて存在しており、この構造全体をクロマチンと呼びます。HDACはヒストンから特定のアセチル基を除去し、ヒストンの正電荷を増加させます。これにより、負電荷を持つDNAとの間の静電的な結びつきが強まり、クロマチンの構造がより密になります。結果として、遺伝子の転写に必要な他の因子がDNAにアクセスしにくくなり、転写が抑制されるのです。

生物種による違い

このコリプレッサーの性質は、生物の種類によって大きく異なります。例えば、細菌などの原核生物では比較的単純な低分子物質がこの役割を果たすのに対し、ヒトを含む真核生物では、複雑な構造を持つタンパク質がコリプレッサーとして機能します。

具体的な機能例

原核生物

原核生物では、多くの場合、コリプレッサーはリプレッサータンパク質が特定のDNA配列に結合できるよう活性化させる「リガンド」として機能します。大腸菌の例で見てみましょう。大腸菌がアミノ酸の一種であるトリプトファンを合成する遺伝子群（trpオペロン）の発現は、トリプトファンの量によって調節されています。トリプトファンが十分に存在する場合、トリプトファン自身がトリプトファンリプレッサー（TrpR）と呼ばれるタンパク質に結合します。この結合によってTrpRが活性化され、trpオペロンのオペレーター配列に結合し、トリプトファン合成に関わる遺伝子の転写を停止させます。トリプトファンが不足している状況では、トリプトファンがTrpRに結合しないため、TrpRはDNAに結合せず、遺伝子の転写は通常通り行われます。このように、トリプトファンは自身の合成に関わる遺伝子群の「コリプレッサー」として働き、過剰な合成を防ぐネガティブフィードバック機構を構成しています。

真核生物

真核生物におけるコリプレッサーは、しばしば他の転写調節因子（転写因子やコアクチベーターなど）と複合体を形成して機能します。真核生物の転写因子は、遺伝子の発現を促進するコアクチベーターと、抑制するコリプレッサーの両方と相互作用できる場合があります。これらの分子は、転写因子上の同じ結合部位を巡って競合することがあり、最終的にどちらが転写因子に結合するかが、その遺伝子の発現レベルを決定します。コリプレッサーが優位に結合すると、遺伝子発現は抑制されます。ヒトにおいては、数十種類から数百種類もの異なるコリプレッサータンパク質が存在すると考えられており、その機能や相互作用は非常に多様です。

主要なコリプレッサーの紹介

真核生物でよく研究されているコリプレッサータンパク質の例として、NCoR（nuclear receptor co-repressor）とSMRT（silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor）が挙げられます。これらは多くの核内受容体（ステロイドホルモン受容体など）や他の転写因子に結合し、転写抑制複合体の一部として機能します。NCoRやSMRTは、前述のHDACをリクルートする主要な因子であり、特にクラスIおよびクラスIIのHDACと相互作用することが知られています。SMRTはリン酸化によってその活性が制御されることも報告されています。

生体における役割

コリプレッサーは、単に遺伝子のオンオフを切り替えるだけでなく、発生、分化、代謝、炎症など、様々な生命現象において重要な役割を担っています。例えば、NCoRは胚発生にとって不可欠であり、この遺伝子を失ったマウスは発生初期に死に至ることが分かっています。また、SMRTは心筋の発達に関与しており、その異常は筋肉の形成不全を引き起こす可能性があります。さらに、NCoRは炎症応答や免疫細胞であるマクロファージの活性化を制御するチェックポイントとしても機能しています。エネルギー恒常性の維持に関わるコリプレッサーの存在も示唆されており、その機能は非常に多岐にわたります。

疾患との関連

コリプレッサーは広範な遺伝子発現を調節するため、その機能に異常が生じると様々な疾患の原因となり得ます。特に、癌においてはコリプレッサー遺伝子の変異や発現異常がしばしば観察されます。例えば、致死性の高い血液の癌である急性骨髄性白血病（AML）の患者において、BCORとBCORL1という二つのコリプレッサー遺伝子に高頻度で変異が見つかっています。これらのコリプレッサーは正常な細胞の成長や発生に不可欠な役割を果たしており、その機能が失われることがAMLの発症や進行に関与している可能性が強く示唆されています。これらの知見は、コリプレッサーが癌治療の新たな標的となり得ることを示唆しています。

治療応用への期待

コリプレッサーとその相互作用は、疾患治療において有望な標的として注目されています。例えば、様々ながんで高発現が見られる転写因子 BCL6は、BCOR、SMRT、NCoRといったコリプレッサーと結合して機能が抑制されます。このBCL6とコリプレッサーの相互作用を特異的に阻害するような低分子化合物やペプチドが開発されており、これらが癌細胞の増殖を抑制する効果を示すことが報告されています。

また、関節リウマチのような炎症性疾患の治療においても、コリプレッサーが関与しています。核内受容体であるLXRは、活性化されると特定のコリプレッサーと複合体を形成し、炎症反応を抑制することが分かっています。このLXRを活性化する薬剤（LXRアゴニスト）が、関節リウマチの新たな治療戦略として期待されています。さらに、胆汁酸の一種であるウルソデオキシコール酸（UDCA）は、SMILEと呼ばれるコリプレッサーの発現を増加させることで、関節炎に関わる炎症性サイトカインであるIL-17の産生を抑える効果が報告されており、関節リウマチ治療薬としての可能性が研究されています。

まとめ

コリプレッサーは、リプレッサーと協調して遺伝子発現を抑制する重要な分子群です。生物種によって構造や機能は異なりますが、細胞内の多様なプロセスにおいて精密な遺伝子制御を担っています。その機能の解明は、発生生物学から癌や炎症性疾患といった病態の理解、さらには新たな治療法開発へと繋がる重要な研究分野です。

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