中枢性免疫寛容

中枢性免疫寛容 (Central Tolerance)

概要

中枢性免疫寛容は、免疫系が自身の体を構成する成分（自己抗原）を誤って攻撃しないようにするための基盤となる仕組みです。具体的には、骨髄や胸腺といった一次リンパ器官において、発達中のリンパ球（T細胞とB細胞）の中から、自己抗原に強く反応するものを選別し、排除または無力化するプロセスを指します。この選別は「ネガティブセレクション」（負の選択）とも呼ばれます。免疫系が自己に対して反応しない状態を「免疫寛容」と呼びますが、中枢性免疫寛容はこの免疫寛容を確立する主要な手段の一つです。

リンパ球の成熟は骨髄（B細胞）と胸腺（T細胞）で進行し、中枢性免疫寛容はこの成熟過程で発生します。しかし、この機構だけではすべての自己反応性リンパ球を排除できるわけではないため、一次リンパ器官を離れた後に機能する「末梢性免疫寛容」が二次的な防御機構として存在します。末梢性免疫寛容は、中枢性免疫寛容とは異なり、すでに成熟して全身に移動したリンパ球に対して作用します。

その機能と重要性

中枢性免疫寛容は、免疫細胞が自己抗原を異物と認識しないようにするために極めて重要であり、免疫系の正常な働きに不可欠です。なぜこの機構が必要なのでしょうか？それは、T細胞受容体（TCR）やB細胞受容体（BCR）といった抗原認識分子が、細胞内で遺伝子をランダムに再構成するプロセス（V(D)J組換え）を経て作られるからです。このV(D)J組換えは、受容体の多様性を飛躍的に高め、病原体など未知の抗原にも対応できるリンパ球集団を生み出す上で非常に重要です。接合部多様性も加わることで、受容体のバリエーションはさらに増大します。このようなランダムな受容体生成は、微生物に対する防御策として強力であり、多様な抗原に対応できる能力は種の存続にも貢献しています。

しかし、このランダム性には自己反応性という代償が伴います。偶然にも自己の成分に強く結合してしまうTCRやBCRが生成される可能性があるのです。例えば、V(D)J組換えに必要なRAG1/2酵素の機能不全は、自己の血球成分に対する抗体が作られる自己免疫性血球減少症を引き起こすことが知られています。もし、自己抗原を異物と認識するこれらの自己反応性リンパ球が適切に排除または無力化されずに活性化されてしまうと、免疫系は自身の体を攻撃し始め、自己免疫疾患の発症につながります。したがって、中枢性免疫寛容は、こうした危険なリンパ球を選別し除去することで、免疫系が自己を攻撃することを防ぎ、体の健康を維持するために不可欠な役割を果たしています。

機構

中枢性免疫寛容が最終的に目指すのは、自己の成分には反応しない一方で、ランダムに生成された受容体に基づいて外来の非自己抗原を認識できるリンパ球集団を作り出すことです。重要なのは、リンパ球が寛容を獲得できるのは、骨髄（B細胞）や胸腺（T細胞）といった一次リンパ器官に提示されている抗原に対してのみである、という点です。

B細胞における機構

B細胞の中枢性免疫寛容は主に骨髄で起こります。骨髄に存在する未成熟なB細胞が、自己のペプチドや成分に強く結合するB細胞受容体（BCR）を持っている場合、ネガティブセレクションを受けます。自己反応性BCRを持つB細胞には、主に以下のいずれかの運命が待ち受けています。

アポトーシス（クローン欠失）: 自己反応性のシグナルが強く伝達されると、B細胞はプログラムされた細胞死を起こして排除されます。
受容体編集: 自己に反応するBCRを持つB細胞は、BCR遺伝子を再編成することで、自己に反応しない新たなBCRを作り直す機会を与えられます。このプロセスにより、危険な自己反応性を回避し、生存を許されます。
* アネルギーの誘導: 自己反応性のシグナルが比較的弱い場合、B細胞はアネルギーと呼ばれる非反応性の状態になります。これは機能的には不活性化された状態です。

T細胞における機構

T細胞の中枢性免疫寛容は胸腺で行われます。胸腺では、発達中のT細胞は「ポジティブセレクション」（正の選択）と「ネガティブセレクション」（負の選択）という二段階の選別を受けます。

まず、ポジティブセレクションは主に胸腺皮質で行われます。ここでは、胸腺上皮細胞が提示する自己の主要組織適合遺伝子複合体（MHC）分子と、そこに結合したペプチド（主に自己ペプチド）に対して、T細胞受容体が適切に結合できるかどうかがテストされます。ペプチド-MHC複合体に全く結合できないT細胞は、生存に必要なシグナルを受け取れずにアポトーシスで死滅します。一方で、適切な親和性で結合できるT細胞のみが生存を許されます。この過程で、T細胞はMHCクラスIまたはMHCクラスIIのどちらに強く結合するかに応じて、それぞれ細胞傷害性T細胞（CD8+ T細胞）またはヘルパーT細胞（CD4+ T細胞）へと分化の方向付けがなされます。

次に、ネガティブセレクションは主に胸腺の皮髄境界部や髄質で行われます。ここでは、T細胞受容体が自己のペプチド-MHC複合体に強く結合する、すなわち自己に対して高い親和性を持つかどうかがテストされます。胸腺髄質の上皮細胞などは、通常は全身の様々な組織でしか発現しない「組織特異的抗原」も提示する能力を持っています。これは転写制御因子AIRE（Autoimmune Regulator）やFezf2といった分子によって可能になります。自己のペプチド-MHC複合体に強く結合するT細胞は、危険な自己反応性を持つと判断され、アポトーシスを引き起こすシグナルが送られて排除されます（クローン欠失）。

ポジティブセレクションを通過し、かつネガティブセレクションを回避できたT細胞、すなわち自己には強く結合しないが、抗原提示細胞が提示するペプチド-MHC複合体を適切に認識できるT細胞が、成熟したナイーブT細胞として胸腺から出て、脾臓やリンパ節といった二次リンパ器官へと移動します。

なお、自己抗原に比較的強く反応するものの、アポトーシスではなく制御性T細胞（T reg細胞）へと分化するT細胞集団も存在します。これらのT reg細胞は胸腺髄質で選別され、Foxp3という転写因子を発現し、末梢において他の免疫細胞の過剰な活性化を抑制することで、自己免疫反応を制御する重要な役割を担います。

欠陥による疾患

中枢性免疫寛容の機構に遺伝的な欠陥が生じると、自己反応性リンパ球が排除されずに全身に広がり、自己免疫疾患を引き起こすことがあります。その代表例が、多腺性自己免疫症候群-I型（APS-I）です。この疾患は、胸腺髄質で組織特異的抗原の発現を仲介する重要な遺伝子であるAIREの変異によって引き起こされます。AIREが機能しないと、胸腺で全身の様々な自己抗原（インスリンなど）が十分に提示されず、それらに反応する自己反応性T細胞がネガティブセレクションを逃れてしまいます。その結果、複数の内分泌腺やその他の組織に対する自己免疫症状が生じます。

研究の歴史

免疫寛容の存在は、古くから実験的に示唆されてきました。特に、1945年にレイ・オーウェン（Ray Owen）が、ウシの二卵性双生児の間で血液成分が混じり合っている場合、一方の血液を他方に注射しても拒絶反応（抗体産生）が起きないことを発見したことは重要です。彼の発見は、後にハシェク（Milan Hašek）やビリンガム（Rupert Billingham）らによる実験で確認され、生まれた初期段階における異物への曝露がその後の免疫応答を抑制するという概念につながりました。この現象は、免疫学者のフランク・バーネット（Frank Burnet）が提唱した「クローン選択説」によって理論的に説明されました。バーネットと、移植免疫の研究を通じて免疫寛容の機構解明に貢献したピーター・メダワー（Peter Medawar）は、免疫寛容に関する彼らの功績が認められ、1960年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。

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