林・ヨルゲンセン触媒

林・ヨルゲンセン触媒

林・ヨルゲンセン触媒は、プロリン型の不斉有機触媒として高いエナンチオ選択性を誇り、多様な不斉化学反応の進行に利用されています。この触媒は、主にα,α-ジフェニル-2-ピロリジンメタノールトリメチルシリルエーテルという化合物から成り、日本の林雄二郎博士（東京理科大学）とデンマークのカール・ヨルゲンセン教授（オーフス大学）によって、2005年に独立に開発されました。

特徴と合成

林・ヨルゲンセン触媒は、アルデヒドから光学活性なエナミン、またα,β-不飽和アルデヒドから、光学活性のイミニウムイオンを生成します。これらの中間体は、マイケル反応やディールス・アルダー反応といった複数の反応に応用されます。従来のプロリンは反応の範囲が限られ、低活性であることが問題視されていましたが、林・ヨルゲンセン触媒はこれとは対照的に、選択性や汎用性の面において優れた性能を発揮します。プロリンから2段階で合成され、その過程でカルボキシ基がジフェニルシリルエーテルに置き換えられることによって、特異な立体的障害が生じ、高い立体選択性が得られます。

触媒のジフェニルトリメチルシロキシメチル部位は、エナミンやイミニウム塩の一方のエナンチオ面を効果的に遮断し、求電子剤や求核剤と反応します。そのため、高いエナンチオ選択性を持ち、高純度な化合物を得ることが可能です。例えば、ある研究では、プロピオンアルデヒドとニトロスチレンのマイケル反応で林・ヨルゲンセン触媒を用いると、85%の収率で光学的に純度99%の付加体が得られました。

応用分野

現在、林・ヨルゲンセン触媒は最も広く使用されているアミノ触媒の一つとされ、学術研究における天然物の合成や製薬業界での多様な反応に応用されています。開発者の一人である林博士は「有機触媒の医薬品への展開は、この触媒なしではできなかった」と強調しています。特に、同触媒を用いたタミフルの短工程合成法によって、有機触媒の実用性が証明され、分野全体における重要なブレイクスルーと見なされています。

2021年には、ノーベル化学賞を受賞したベンジャミン・リスト氏とデイヴィッド・マクミラン氏が、林博士のタミフル合成を「成功例」として紹介しました。このように、林・ヨルゲンセン触媒は多くの化学反応においてその威力を発揮しています。

合成例

特に注目すべきはタミフルで、これはインフルエンザの治療薬として知られています。従来の合成方法では原料のシキミ酸が八角から精製されており、供給の確保が問題視されていました。しかし、林博士らは2013年に林・ヨルゲンセン触媒を利用して、ペンタン-3-イルオキシアセトアルデヒドと(Z)-N-2-ニトロエテニルアセトアミドの不斉マイケル反応を行い、優れた選択性でタミフルをワンポット合成しました。この方法は、原料の供給問題を解決する可能性を秘めています。

さらに、ABT-341の合成にも成功しており、選択的阻害剤として活用されるこの化合物は、複数の反応を一連で行うことで高収率を達成しました。

変異型

林・ヨルゲンセン触媒には、トリメチルシリル基以外にも異なるシリル基を用いた派生品が存在します。これにより、さまざまな機能を持つ触媒が開発されており、PEGを結合させた触媒は再利用可能な形での開発も進められています。

このように、林・ヨルゲンセン触媒は、現代の有機合成化学において重要な役割を果たしており、今後もその応用範囲が広がることが期待されています。

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