真核生物の翻訳開始因子

真核生物の翻訳開始因子（eIF）

真核生物の翻訳開始因子（eukaryotic translation initiation factor、略称: eIF）は、真核細胞におけるタンパク質合成の最初の段階、すなわち翻訳開始過程において中心的な役割を果たすタンパク質またはタンパク質複合体の総称です。これらの因子は、mRNA上の開始コドン周辺で翻訳を開始するための複合体（開始前複合体）の形成を安定化させるだけでなく、転写後の遺伝子発現調節においても重要な役割を担っています。

真核生物の翻訳開始プロセスは複雑であり、そのことは関与する開始因子の種類の多さにも反映されています。原核生物と比較して、真核生物ではより多くの種類の開始因子が存在し、現在までに少なくとも12種類が確認されています。これらの因子が協調して働くことで、正確かつ効率的な翻訳開始が実現されます。

翻訳開始の基本的な流れ

真核生物の翻訳開始は、複数のeIFがリボソームの40Sサブユニットやメチオニンが付加された開始tRNA（Met-tRNAiMet）と結合し、43S開始前複合体（43S PIC）を形成することから始まります。この43S PICは、eIF4F複合体（eIF4A、eIF4E、eIF4Gからなる）によってmRNAの5'末端に存在するキャップ構造へと呼び寄せられます。複合体はmRNA上を5'側から3'方向へと走査（スキャン）しながら進み、適切な開始コドン（AUG）を見つけ出します。Met-tRNAiMetが開始コドンを認識して正確に対合すると、開始複合体の構造変化が起こり、ゲートの役割を果たすeIF1やリン酸が放出されます。その後、リボソームの60Sサブユニットが結合し、翻訳活性を持つ完全な80Sリボソームが形成され、伸長段階へと移行します。

主要な真核生物翻訳開始因子

真核生物の翻訳開始には多くのeIFが関与しており、それぞれが特有の機能を果たしています。以下に主要な因子について概説します。

eIF1とeIF1A
両者ともリボソームの40SサブユニットとmRNAの複合体に結合します。これらは協調して働くことで、40SリボソームのmRNA結合チャネルを「開いた」コンフォメーションへと導きます。この構造は、mRNAのスキャニング、開始tRNAの正確な送達、そして開始コドン認識といった過程に不可欠です。特に、40SサブユニットからのeIF1の解離は、開始コドン認識における重要なステップの一つと考えられています。eIF1とeIF1Aは比較的分子量の小さなタンパク質（ヒトではそれぞれ約13 kDaと16 kDa）であり、43S PICの構成要素です。eIF1はリボソームのP部位近傍に、eIF1AはA部位近傍に結合します。これらの結合様式は、細菌の翻訳開始因子であるIF3とIF1に構造的・機能的に類似しています。

eIF2
この因子は、開始前複合体において、Met-tRNAiMetをリボソームのP部位へ正確に送達する主要な役割を担います。eIF2はMet-tRNAiMetとGTPに結合し、三者複合体（eIF2-TC）を形成してリボソームに結合します。この開始tRNAは、ポリペプチド鎖の伸長に用いられる通常のtRNAとは区別されます。40SサブユニットがmRNAに結合し、複合体がスキャンを進める間、eIF2-TCはP部位に結合した状態を維持します。開始コドンが認識され、Met-tRNAiMetがその位置に収まると、eIF5がeIF2に結合したGTPの加水分解を促進し、これに伴ってeIF2はGDP結合型へと切り替わります。GTP加水分解は、スキャン中の複合体から48S開始複合体（48S IC）への構造変化を引き起こし、Met-tRNAiMetのアンチコドンが開始コドンAUGと正確に対合するのを確実にします。60Sサブユニットが結合し、翻訳活性のある80Sリボソームが形成されるのは、この48S ICが形成された後であり、eIF2を含む大半の開始因子が複合体から解離して初めて60Sサブユニットの結合が可能となります。eIF1AとGTP結合型のeIF5BはA部位に留まりますが、これらが複合体から外れて後続の伸長過程へスムーズに移行するためには、eIF5Bに結合したGTPの加水分解が必要となります。
eIF2はα、β、γという3つのサブユニットで構成されています。特にαサブユニットはリン酸化による厳密な調節を受けることが知られており、これは細胞全体のタンパク質合成を抑制する必要がある場合に重要です。リン酸化されたeIF2αは、eIF2のGDP-GTP交換因子（GEF）であるeIF2B（eIF2βとは異なるタンパク質複合体）を捕捉・隔離します。eIF2Bが存在しなければ、不活性なGDP結合型eIF2を活性なGTP結合型に変換できず、結果として翻訳全体が抑制されます。このような調節機構の例としては、鉄が枯渇した際の網状赤血球における翻訳抑制や、ウイルス感染時に二本鎖RNAが検出された際にプロテインキナーゼR（PKR）によって引き起こされる翻訳抑制などが挙げられます。
なお、eIF2AやeIF2Dという名称を持つ因子も存在しますが、実際にはeIF2ヘテロ三量体とは直接的な関係を持たず、それぞれ独自の機能を果たします。これらはeIF2非依存的な翻訳開始や、mRNAの再開始といった特殊な翻訳開始経路に関与することが示唆されています。

eIF3
eIF3はリボソームの40Sサブユニット、他の複数の開始因子、そして細胞由来やウイルス由来のmRNAといった様々な要素と独立に結合する性質を持ちます。哺乳類では最も大きな開始因子の一つであり、13種類のサブユニット（aからm）からなる約800 kDaの巨大な複合体です。mRNAの5'キャップ構造やIRES（internal ribosome entry site）を利用した40Sサブユニットのリボソーム組み立てを制御します。eIF3は40Sサブユニットのexit site近傍に結合し、eIF4FやIRESを介してmRNA鎖を40Sサブユニットに引き寄せ、機能的な開始前複合体の構築を促進する働きがあります。
ヒトの多くのがんにおいて、eIF3の一部サブユニット（a, b, c, h, i, m）の過剰発現や、別のサブユニット（e, f）の過小発現が見られます。こうした異常ががんの発生や進行と関連する可能性が示唆されており、そのメカニズムの一つとして、eIF3が細胞増殖に関わる特定のmRNAに結合し、その翻訳を精密に調節しているという仮説があります。また、S6K1やmTOR/Raptorといった重要なシグナル伝達経路を介して、翻訳調節に影響を与えることも知られています。

eIF4群
このグループには、主要なeIF4F複合体（eIF4A、eIF4E、eIF4G）のほか、eIF4BやeIF4Hといった補助的な因子が含まれます。各サブユニットには複数のアイソフォームが存在する場合もあります。
eIF4Gは足場タンパク質として機能し、eIF4F複合体の構成要素のみならず、eIF3やポリA結合タンパク質（PABP）とも相互作用します。eIF4EはmRNAの5'キャップ構造を認識して結合し、一方、PABPはmRNAの3'末端にあるポリAテールに結合します。eIF4GがeIF4EとPABPの両方と結合することで、mRNAが環状化され、翻訳効率が高まる可能性が指摘されています。eIF4AはDEADボックスRNAヘリカーゼファミリーに属し、mRNA中に存在する翻訳阻害的な二次構造をほどく上で極めて重要です。eIF4Bは2つのRNA結合ドメインを持ち、mRNAと40Sサブユニットの18S rRNAを連結する役割を果たすと考えられています。また、eIF4Aの重要な補因子としても働きます。eIF4BはS6Kの基質でもあり、リン酸化されると開始前複合体の形成を促進する働きがあることが知られています。eIF4Bと類似した機能を果たすeIF4Hという因子も存在します。

eIF5、eIF5A、eIF5B
eIF5は、eIF2に対するGTPアーゼ活性化タンパク質（GAP）として働き、eIF2に結合したGTPの加水分解を促すことで、後続の60Sサブユニット結合を促進します。
eIF5Aは、真核生物における細菌の伸長因子EF-Pに相当するホモログです。主に翻訳の伸長段階を補助しますが、終結過程にも関与することが示唆されています。この因子は、特殊な修飾アミノ酸であるハイプシンが含まれることが特徴です。
eIF5BはGTPアーゼ活性を持ち、翻訳活性を持つ完全なリボソーム（80Sリボソーム）の正確な組み立てに関与します。細菌の開始因子IF2に機能的に相当する因子であると考えられています。

eIF6
リボソームの60Sサブユニットに特異的に結合します。60Sサブユニット自身の生合成や成熟を調節する機能や、時期尚早な80Sリボソーム形成を防ぐ役割を担っているとされています。

これらの真核生物翻訳開始因子は、それぞれが特定の役割を担いながら、協調して複雑な翻訳開始プロセスを制御しています。その機能の異常は、がんを含む様々な疾患と関連することが明らかになってきており、生命科学研究における重要なターゲットとなっています。

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