酸性線維芽細胞増殖因子

酸性線維芽細胞増殖因子 (aFGF / FGF1)

定義と構造

酸性線維芽細胞増殖因子（aFGF）は、線維芽細胞増殖因子（FGF）ファミリーに属する重要な成長因子であり、細胞間のシグナル伝達を担うタンパク質です。FGF1とも呼ばれ、ヒトにおいてはFGF1遺伝子によってコードされています。このタンパク質は155個のアミノ酸で構成され、成熟型は糖鎖が付加されていない（非グリコシル化）17～18キロダルトンのタンパク質として存在します。

発見の経緯

線維芽細胞の増殖を強く促進する活性を持つポリペプチドが初めて線維芽細胞増殖因子（FGF）と命名されたのは1975年のことです。最初に同定されたFGFは、その等電点が塩基性であることから「塩基性線維芽細胞増殖因子」（bFGF）と呼ばれました。その後、同様の細胞増殖促進活性を持ちながらも、等電点が酸性である別のポリペプチドが発見され、これが「酸性線維芽細胞増殖因子」（acidic FGF）、すなわちFGF1と命名されることとなりました。

特異な分泌機構

FGF1は細胞外へ分泌されるタンパク質ですが、一般的な分泌タンパク質が持つ明確なシグナル配列を持っていません。そのため、小胞体・ゴルジ体を経由する古典的な分泌経路とは異なるメカニズムで細胞外へ放出されます。研究によると、FGF1は細胞がストレスを受けた際などに、細胞内で二つの分子がジスルフィド結合によって連結した二量体を形成することが示唆されています。この二量体は、細胞膜上に存在する特定のタンパク質複合体（S100A13やSYT1などが含まれる）と結合することで細胞外へ分泌されると考えられています。

分泌されたFGF1二量体は、周辺組織の還元的環境下で速やかに単量体へと解離します。その後、単量体となったFGF1は全身の血流に乗って遠隔組織へと運ばれるか、または細胞外マトリックスに豊富に存在するヘパラン硫酸プロテオグリカンに結合することで、分泌された組織内にとどまり、そこで機能を発揮します。

多様な作用機序

細胞外に存在するFGF1は、細胞表面に存在する特定の線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）タンパク質に結合することで、その生物学的効果を発揮します。FGFRへの結合は、細胞内へシグナルを伝達し、細胞の応答を引き起こします。

一方、FGF1は細胞外での受容体を介した作用だけでなく、細胞内においても独自の機能を持つことが知られています。FGF1は核へ移行するための配列（核局在配列）を持っており、実際に細胞の核内にも存在することが観察されています。興味深いことに、核内に移行して機能するのは、細胞自身が産生したFGF1よりも、細胞外から取り込まれたFGF1であると考えられています。核内に局在するFGF1は、細胞外のFGFRを活性化することとは異なる、独自の細胞内機能を媒介していることが示唆されており、FGF1の機能的多様性を示しています。

生物学的機能

FGFファミリー全体は、細胞の分裂促進や生存維持に関して幅広い活性を持ち、胚の発生段階、細胞の成長、組織や臓器の形作り（形態形成）、傷害を受けた組織の修復、さらには腫瘍の成長や浸潤など、様々な重要な生物学的プロセスに関与しています。

その中でもFGF1は特に、血管を構成する内皮細胞の移動や増殖を調節する因子として、また新しい血管の形成（血管新生）を促進する強力な因子として機能します。試験管内（in vitro）での実験では、FGF1が中胚葉や神経外胚葉由来の多様な細胞に対して強い分裂促進作用を示すことが明らかになっており、このことから、器官の形成過程においても重要な役割を果たしていると考えられています。

FGF1はその報告されている多くの作用から、非常に多機能なタンパク質であると言えます。その注目すべき機能の一例として、ヒトの2型糖尿病に似た病態を示す食餌性糖尿病マウスにおいて、一度FGF1タンパク質を投与するだけで、血糖値が2日以上にわたって正常に近い健康なレベルに改善することが報告されています。これは、FGF1が代謝疾患の治療標的となる可能性を示唆しています。

相互作用

FGF1は、その多様な機能を実現するために、細胞内外の様々な分子と相互作用することが知られています。

FGF1の多面的な機能とそのユニークな分泌機構は、発生から疾患まで、幅広い生命現象におけるその重要性を示しており、現在も活発な研究が行われています。

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