血管新生

血管新生

血管新生とは、既存の血管から新しい血管が枝分かれし、血管網を形成する生理的な現象です。広い意味では、胚の発生期に血管が新たに作られる脈管形成も含まれますが、この記事ではより狭義の血管新生について解説します。

概要

血管新生は、一連の段階を経て進行します。癌細胞などが産生する血管内皮増殖因子（VEGF）は、内皮細胞の表面にあるVEGF受容体に結合し、内皮細胞を活性化します。活性化された内皮細胞は、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）というタンパク質分解酵素を放出し、血管の基底膜や細胞外マトリックスを分解して血管の透過性を高めます。その後、内皮細胞が細胞外マトリックスへ移動、増殖することで新しい血管が形成され、周囲の平滑筋細胞や血管壁細胞によって安定化されます。

生理的な血管新生

通常、成人の体内では内皮細胞の分裂はほとんど起こりませんが、創傷治癒や子宮内膜など、特定の生理的条件下で血管新生が生じます。

悪性腫瘍における血管新生

癌の進行は、イニシエーション（不死化）、プロモーション（増殖）、プログレッション（転移・浸潤）という段階を経て進みます。血管新生は、特にプログレッションの段階で重要な役割を果たします。

癌組織は、栄養不足、低いpH、そして酸素不足（低酸素）といった厳しい環境に置かれています。癌細胞は、このような状況下で血管新生を促進し、血管網を形成することで、病巣への血流を増やし、低酸素状態を脱しようとします。また、血流の増加は、癌細胞が他の組織へ転移するための経路を確保することにも繋がります。

低酸素状態では、低酸素誘導因子（HIF）-1αが活性化され、様々な遺伝子の転写を促進します。通常、HIF-1αは正常な酸素条件下でも産生されますが、プロテアソームというタンパク質分解酵素によって分解されるため、機能しません。しかし、低酸素状態下では分解を免れ、細胞核内でHIF-1βと結合します。その後、HIF-1αはCBP/p300という複合体を低酸素応答領域（HRE）へ運び、VEGFなどの目的遺伝子の転写を促進することで、血管新生を促します。

さらに、慢性炎症は発癌のリスクを高める要因であり、炎症に関与する転写因子NF-κBの活性化を介してVEGFの産生を促進します。

血管新生に関与する因子

血管新生を促進する因子としては、VEGFの他に、FGF（線維芽細胞増殖因子）などが知られています。

血管新生の抑制

インターフェロンやインターロイキン-4は、FGFの産生を抑制することで内皮細胞の遊走や増殖を阻害します。また、p53やPTENといった癌抑制遺伝子も血管新生を抑制する方向に働きます。さらに、MMP阻害薬、VEGF受容体阻害薬、PDGF受容体阻害薬などの薬剤や、可溶性VEGF受容体も血管新生阻害作用を示します。

サリドマイドが催奇性を示すのは、胎児の手足の末端における血管新生を阻害し、十分な成長を妨げるためです。この作用を利用して、サリドマイドは抗癌剤としての応用が試みられ、日本では多発性骨髄腫の治療薬として承認されています。

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