塩基性線維芽細胞増殖因子

塩基性線維芽細胞増殖因子 (bFGF/FGF2)



概要


塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）は、FGF2またはFGF-βとも呼ばれ、FGF2遺伝子の情報に基づいて合成されるタンパク質です。これは成長因子の一種であり、細胞間のコミュニケーションを媒介するシグナル伝達分子として機能します。多様な生物学的プロセスに関与し、生命現象において極めて重要な役割を果たしています。

構造と細胞内局在


FGF2は主に、155個のアミノ酸から構成される約18キロダルトン（kDa）の比較的低分子量の形態として合成されます。しかし、特定の代替開始コドンを利用することで、N末端が伸長した異なる分子量を持つ複数のバリアントも生み出されます。これには、196アミノ酸（約22 kDa）、201アミノ酸（約22.5 kDa）、210アミノ酸（約24 kDa）、そして288アミノ酸（約34 kDa）といった高分子量型が存在します。

細胞内での存在場所は分子量によって異なります。一般的な18 kDaの低分子量型は主に細胞の内部である細胞質に局在し、一部は細胞外へと分泌されます。一方、より大きな高分子量型は細胞核へと移行することが知られています。

歴史


FGFタンパク質ファミリーは1975年に初めて精製されました。その後間もなく、別の研究グループが異なる条件下で、basic FGF、Heparin-binding growth factor-2、Endothelial cell growth factor-2といった名称で同様の因子を単離しました。その後の詳細な解析により、これらが実際には同一のFGF2タンパク質であることが明らかになり、FGFファミリーの一員として認識されるようになりました。

作用機序


FGF2は、細胞の表面に存在する特定の受容体である線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）に結合することでその機能を発揮します。FGFRもまた、複数の密接に関連したタンパク質からなるファミリーを形成しており、FGF2との結合によって細胞内へとシグナルを伝達します。

多様な生理機能


FGF2は非常に多岐にわたる生理作用を示すことが知られています。

  • - 発生と組織形成: 血管新生に加え、神経系、肺、筋肉、骨、皮膚など、体の様々な組織や器官の発生および発達に関与することが示唆されています。
  • - 血管新生の調節: FGF2の重要な機能の一つに血管新生があります。正常な組織では、FGF2は細胞外マトリックス、特に血管を取り巻く基底膜や内皮細胞の下層に蓄えられています。シグナルペプチドを持たないため、FGF2は通常の分泌経路とは異なる非典型的なメカニズムで細胞外へ放出されると考えられています。細胞外マトリックスに結合したFGF2は、タンパク質分解酵素やヘパラン硫酸分解酵素の働きによって切り出され、遊離したFGF2が周囲の内皮細胞に作用することで、新しい血管の形成が促進されます。
  • - 脂肪組織と骨形成: ヒトの脂肪細胞でもFGF2は合成・分泌されており、血中のFGF2濃度とBMI（体格指数）との間に関連があることが報告されています。脂肪細胞から分泌されたFGF2は、骨の前駆細胞である前骨芽細胞に作用し、FGFR1に結合してPI3キナーゼ経路を活性化することで、これらの細胞の増殖を促すと考えられています。
  • - 疾患との関連: 予備的な動物実験では、FGF2が心臓発作に関連した組織の損傷を軽減し、再灌流後の心機能改善を助ける可能性が示されています。また、最近の研究では、FGF2のレベルが低いことが過度な不安と関連しているという報告もあり、精神的な健康との関連性も示唆されています。
  • - 幹細胞の維持と分化: FGF2は、ヒト胚性幹細胞（hESC）を未分化な状態で維持するための培養液において、不可欠な成分の一つです。どのようにして未分化性を保つのか、その詳細なメカニズムは完全には解明されていませんが、グレムリンという別のタンパク質の発現を誘導し、このグレムリンが骨形成タンパク質（BMP）による幹細胞の分化誘導を抑制する可能性が指摘されています。また、マウスの幹細胞を用いた研究でも、フィーダー細胞を使う培養系でも使わない培養系でもFGF2が必要であることが示されており、BMP4と組み合わせることで、幹細胞から中胚葉系の細胞への分化を促進する作用が見られます。分化後の細胞は、FGF2とBMP4による処理を受けていない細胞と比較して、骨や軟骨への分化能が高まる傾向がありますが、低濃度のFGF2（例えば10 ng/mL）では逆に骨芽細胞への分化を妨げる可能性も示されており、その効果は濃度によって異なると考えられます。
  • - 核内機能: 高分子量型のFGF2は細胞核に存在する形態があり、これは特定のmRNA分子が核の外へ輸送される過程に関与していることが示されています。

相互作用


FGF2は、CK2α、RPL6、RPS19、API5といった様々なタンパク質と直接的または間接的に相互作用することが研究によって示されています。

FGF2は、その多様な分子形態と細胞内外での多岐にわたる機能を通じて、生物の発生から生理機能、さらには疾患や再生医療の分野に至るまで、広範な研究対象となっています。

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