4-ヒドロキシ-3-メチル-2-ブテニル二リン酸レダクターゼ

4-ヒドロキシ-3-メチル-2-ブテニル二リン酸レダクターゼ (4-hydroxy-3-methylbut-2-enyl diphosphate reductase)

4-ヒドロキシ-3-メチル-2-ブテニル二リン酸レダクターゼは、イソプレノイド化合物の生合成経路の一つである「非メバロン酸経路（MEP経路）」において、その最終反応を触媒する極めて重要な酸化還元酵素です。別名としてIspH、LytB、またはHMBPPレダクターゼとも呼ばれます。その組織名は、isopentenyl-diphosphate:NAD(P)+ oxidoreductaseです。この酵素は、補酵素としてNADPHまたはNADHを利用し、(E)-4-ヒドロキシ-3-メチル-2-ブテン-1-イル二リン酸（HMBPP）を還元することで、イソプレノイドの基本単位であるイソペンテニル二リン酸（IPP）とジメチルアリル二リン酸（DMAPP）を同時に生成します。

触媒する化学反応は以下の通りです。

(E)-4-ヒドロキシ-3-メチル-2-ブテン-1-イル二リン酸 + NAD(P)H + H+ ⇌ イソペンテニル二リン酸 + NAD(P)+ + H2O

また、この酵素はDMAPPの生成も同時に行います。

(E)-4-ヒドロキシ-3-メチル-2-ブテン-1-イル二リン酸 + NAD(P)H + H+ ⇌ ジメチルアリル二リン酸 + NAD(P)+ + H2O

これらの反応において、本酵素はHMBPPの持つCH基やCH2基に特異的に作用し、電子とプロトンを供与することで分子構造を変換します。特に注目すべきは、一つの酵素反応によってIPPとDMAPPという二つの活性型イソプレン単位が同時に生み出される点です。

イソプレノイド生合成には、この非メバロン酸経路とは別に、広く知られるメバロン酸経路（MVA経路）が存在します。メバロン酸経路の最終段階ではIPPのみが生成され、DMAPPは生成したIPPがイソペンテニル二リン酸Δ-イソメラーゼという別の酵素によって異性化されることで供給されます。非メバロン酸経路におけるIspH/LytBの働きは、この点においてメバロン酸経路とは大きく異なります。

非メバロン酸経路は、植物、細菌、マラリア原虫などの一部の寄生生物に存在しますが、ヒトを含む動物には存在しません。このため、IspH/LytBはこれらの病原体に対する薬剤開発の魅力的なターゲットとしても研究されています。例えば、マラリア原虫(Plasmodium falciparum)におけるイソプレノイド生合成はアピコプラストと呼ばれる細胞小器官で行われ、その最終段階に本酵素が関与していることが示されています。

構造的には、IspH/LytBは鉄-硫黄クラスター（特に[4Fe-4S]クラスター）を持つことが知られており、このクラスターが触媒反応における電子伝達に重要な役割を果たしていると考えられています。鉄-硫黄クラスターの組み込みメカニズムや、触媒作用の詳細についても研究が進められています。

HMBPPは、非メバロン酸経路の中間代謝産物ですが、大腸菌などではヒトのT細胞を強く活性化する主要な因子として同定されており、免疫学的な関心も集めています。IspH/LytBは、このHMBPPを消費し、IPPとDMAPPへと変換することで、細胞にとって必須である様々なイソプレノイド化合物の供給を支えています。テルペノイド、カロテノイド、ステロール前駆体など、イソプレノイドは生物にとって多岐にわたる重要な機能を果たしており、IspH/LytBはこれらの多様な分子群の生産経路におけるボトルネックとなる最終ステップを担っていると言えるでしょう。

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