メバロン酸経路

メバロン酸経路

メバロン酸経路は、生物がイソプレノイドと呼ばれる多様な化合物を合成する上で不可欠な、出発物質であるイソペンテニル二リン酸（IPP）やジメチルアリル二リン酸（DMAPP）を作り出す生化学的なプロセスです。この経路はアセチルCoAを出発点とし、最終的にIPPとDMAPPを生み出します。これらの物質は、細胞膜を構成する重要な脂質であるステロール類（例えばコレステロール）や、タンパク質の機能調節に関わるプレニル化といった修飾に利用される脂質（例えばファルネシル二リン酸）など、多くの生体分子の合成に用いられます。

この経路にはいくつかの段階がありますが、その中でも特に重要なのは、ヒドロキシメチルグルタリルCoA（HMG-CoA）がメバロン酸へと変換される反応です。この反応は経路全体の進行速度を決定する「律速段階」であり、メバロン酸という物質が経路名に含まれる由来ともなっています。

イソプレノイドの出発物質を合成する経路としては、メバロン酸経路の他に「非メバロン酸経路」が存在します。生物界におけるこれらの経路の分布は多様です。多くの真核生物はメバロン酸経路を利用しており、この経路は細胞質基質に局在しています。しかし、光合成を行う藻類や陸上植物のような真核生物の中には、葉緑体の祖先であるシアノバクテリアに由来する非メバロン酸経路も同時に持っているものが多数存在します。これらの生物では、非メバロン酸経路はプラスチド（葉緑体など）に存在します。一方で、緑藻の一部のように、本来のメバロン酸経路を失い非メバロン酸経路のみに依存している生物もいます。

細菌の大部分は非メバロン酸経路を持っていますが、一部の細菌はメバロン酸経路を利用します。古細菌は主にメバロン酸経路のみを持っていますが、その経路は真核生物や細菌が持つものとは一部異なっており、「変形メバロン酸経路」と呼ばれます。

メバロン酸経路の構造と多様性

標準的な真核生物のメバロン酸経路は、概ね7段階の酵素反応を経て進行します。この経路を構成する酵素の中には、機能的に同等でありながら、異なるタイプが存在するものがあります。

例えば、律速酵素であるHMG-CoAレダクターゼにはタイプ1とタイプ2の2種類が存在します。タイプ1は補酵素としてNADPHを、タイプ2はNADHを利用します。これらのタイプの分布は生物種によって異なり、近縁種間でも保持しているタイプが異なる場合があります。興味深いことに、タイプ1とタイプ2のHMG-CoAレダクターゼはアミノ酸配列に相同性が見られ、共通の祖先から独立して進化したと考えられています。

同様に、経路の最終段階に関わるイソペンテニル二リン酸イソメラーゼにもタイプ1とタイプ2の2種類があります。こちらも生物種による分布が複雑ですが、HMG-CoAレダクターゼとは異なり、両タイプのイソペンテニル二リン酸イソメラーゼ間にはアミノ酸配列の相同性はほとんど見られません。

古細菌における変形メバロン酸経路

古細菌が持つメバロン酸経路は、真核生物や細菌のものとは異なる複数の変形型が存在します。大部分の古細菌が持つ経路は、古細菌の共通祖先にまで遡ると考えられる「ルート1」と呼ばれるタイプです。このルートでは、経路の最初期の反応に関わる酵素が、真核生物・細菌が持つチオラーゼとは異なる独自のチオラーゼが関与します。また、メバロン酸がリン酸化された後の5-ホスホメバロン酸からイソペンテニル二リン酸が生成するまでの部分が、真核生物・細菌とは異なる中間体を経て3段階で進行します。具体的には、5-ホスホメバロン酸は脱水されて無水5-ホスホメバロン酸となり、次に脱炭酸されてイソペンテニル一リン酸を経て、最後にリン酸化されてイソペンテニル二リン酸となります。

ルート1以外の変形経路（ルート2～4）は、特定の系統の古細菌に限定して見られ、遺伝子の水平移動によって比較的最近獲得されたと考えられています。例えば、ハロバクテリアなどにみられるルート2では、5-ホスホメバロン酸からイソペンテニル一リン酸への変換が脱炭酸酵素により1段階で起こります。テルモプラズマ綱に主にみられるルート3は、メバロン酸がリン酸化を繰り返して3,5-ビスホスホメバロン酸を経由する独特の経路をたどります。また、スルフォロブス目には真核生物・細菌型のメバロン酸経路（ルート4）を持つ種も存在し、これも水平移動に由来すると推測されています。

メバロン酸が合成されるまでの初期段階の経路は、3つのドメイン（真核生物、細菌、古細菌）で比較的よく似ていますが、メバロン酸以降の段階にはドメイン間、さらにはドメイン内でも差異が見られます。

メバロン酸経路の進化的な側面

メバロン酸経路は真核生物と古細菌に広く見られる一方で、細菌での分布は限定的です。しかし、非メバロン酸経路とは異なり、メバロン酸経路が3つのドメインすべてに分布していることや、構成酵素の分子系統解析の結果から、全生物の共通祖先（LUCA）が既にこの経路を持っていた可能性が高いと考えられています。初期の進化モデルでは、真核生物と古細菌がこの経路を維持し、細菌では非メバロン酸経路が新たに進化したとされていましたが、近年では真核生物のメバロン酸経路が古細菌からではなく細菌からの水平移動によって獲得されたという説も提唱されています。

真核生物および細菌のメバロン酸経路において、メバロン酸からイソペンテニル二リン酸への変換に関わる3つの酵素反応は、GHMP酵素ファミリーと呼ばれる相同な酵素群によって触媒されます。対照的に、古細菌の主要な変形経路（ルート1）におけるこの区間は、GHMP酵素とは異なる酵素が関与します。GHMP酵素ファミリーの中では、メバロン酸キナーゼのみが3つのドメインすべてに保存されており、真核生物・細菌の他のGHMP酵素はメバロン酸キナーゼから機能が分岐して生まれた可能性が示唆されています。古細菌の変形経路に関わるGHMP酵素も、同様の機能分岐を経て成立したと考えられます。GHMP酵素ファミリーはイソプレノイド生合成だけでなく他の代謝経路にも関与しており、その起源は非常に古いと推測されています。

メバロン酸経路を標的とする薬剤

メバロン酸経路は、医薬品の標的としても重要です。代表的なものに、高コレステロール血症の治療薬であるスタチンがあります。スタチンは、メバロン酸経路の律速酵素であるHMG-CoAレダクターゼの働きを阻害することで、体内のコレステロール合成を抑制します。

また、骨粗鬆症などの治療に用いられるビスホスホネート、特にアミノビスホスホネートもこの経路に関係します。アミノビスホスホネートは破骨細胞に取り込まれた後、メバロン酸経路の下流でタンパク質のプレニル化に必要なファルネシル二リン酸を合成する酵素（ファルネシル二リン酸合成酵素）の働きを妨げます。これにより、細胞内の信号伝達に関わるGTPaseなどのタンパク質の修飾が阻害され、破骨細胞のアポトーシス（プログラムされた細胞死）が誘導されることで、骨の吸収が抑制されます。

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