ATF4

ATF4は、「活性化転写因子4（Activating Transcription Factor 4）」と呼ばれるタンパク質であり、ヒトではATF4遺伝子によってコードされています。このタンパク質は、CREB-2（cAMP応答エレメント結合タンパク質2）という別名でも知られています。細胞の核内で働く転写因子として機能し、特に様々な細胞ストレスへの応答において中心的な役割を担っています。中でも、小胞体におけるタンパク質の品質管理が破綻した際に生じる小胞体ストレスや、それに続く未折りたたみタンパク質応答（UPR）のシグナル伝達経路において不可欠な要素です。

発見と分類

ATF4は当初、ヒトTリンパ好性ウイルス1型（HTLV-1）のゲノムに見られる特定のDNA配列（長い末端反復、LTR内のタックス応答エンハンサーエレメント）に結合するタンパク質として、哺乳類において広く発現しているDNA結合タンパク質の中から見出されました。この発見経緯から、TAXREB67という名称でも呼ばれています。ATF4は、AP-1ファミリー、CREB、そしてCREBに類似したタンパク質を含む、広範なDNA結合タンパク質ファミリーに属しています。

構造と遺伝子

この種類の転写因子は、タンパク質同士の相互作用に必要なロイシンジッパーと呼ばれる構造モチーフを共通して持っています。このロイシンジッパー領域は、DNAに直接結合する塩基性アミノ酸配列からなるドメインのC末端側に位置しており、他のタンパク質と二量体を形成することで機能を発揮します。ATF4遺伝子からは、選択的スプライシングによって異なる転写産物が作られますが、これらは最終的に同じATF4タンパク質をコードしています。なお、ヒトゲノムのX染色体q28領域には、この遺伝子に関連する二つの偽遺伝子が存在することが知られています。

機能の詳細

ATF4は、ストレス応答以外にも多様な生命現象に関与しています。

骨芽細胞の分化: RUNX2やOsterixといった他の転写因子と共に、骨を作る細胞である骨芽細胞の成熟過程に関わります。骨芽細胞が最終的に石灰化したマトリックスを形成する分化段階は、JNK（c-Jun N末端キナーゼ）という酵素の活性低下によって著しく抑制されます。JNKが不活性化されると、ATF4の発現も減少し、結果としてマトリックスの石灰化が抑えられます。
寿命調節: 線虫（C. elegans）を用いた研究では、IMPACTというタンパク質がATF4の発現や機能を調節し、寿命の延長に影響を与えることが報告されています。
癌細胞のアポトーシス: 特定の状況下、例えばカンナビノイドであるΔ9-テトラヒドロカンナビノールが癌細胞に作用する際に、ATF4は細胞死（アポトーシス）の誘導に関わることが示されています。この過程では、ストレス応答性のタンパク質であるp8が、ATF4を含む複数の遺伝子（CHOP、TRB3など）の発現を促進し、細胞死を誘導するシグナル伝達経路を活性化すると考えられています。

翻訳調節機構

ATF4の発現量は、特に翻訳の段階で厳密に制御されており、これがストレス応答性のタンパク質として機能するための鍵となっています。ATF4のメッセンジャーRNA（mRNA）の5'非翻訳領域（5' UTR）には、メインのATF4コード領域よりも上流に位置する二つの短いオープンリーディングフレーム（uORF）が存在します。特に二つ目のuORF（uORF2）は、ATF4本体の開始コドンと重なっています。

通常時: 細胞がストレスを受けていない平穏な状態では、まずuORF1が翻訳されます。リボソームがuORF1の翻訳を終えると、翻訳開始に必要な複合体（eIF2など）を再構成し、次に位置するuORF2の翻訳を開始しようとします。しかし、uORF2はATF4本体のコード領域に重なっているため、リボソームがuORF2を翻訳している途中でATF4のスタートコドンを通り過ぎてしまい、ATF4本体の効率的な翻訳が阻害されます。
* ストレス時: 細胞が小胞体ストレスなどに曝されると、翻訳開始複合体、特にeIF2のリン酸化が促進され、その機能的な濃度が低下します。この状態では、リボソームがuORF1の翻訳を終えた後、翻訳開始複合体をすぐに再構成することが困難になります。リボソームは翻訳開始複合体なしにmRNA上を移動し続け、uORF2の開始コドンをスキップします。そして、より下流に位置するATF4本体のスタートコドンに到達した際に、低くなった濃度ながらも翻訳開始複合体を捕捉して翻訳を開始する確率が高まります。この機構により、ストレス条件下でのみATF4の翻訳効率が劇的に上昇し、細胞は必要なATF4タンパク質を迅速に供給してストレス応答を発動させることができます。

このように、ATF4はその遺伝子発現が翻訳レベルで巧妙に調節されており、細胞が環境の変化に柔軟に対応するための重要な分子機構を担う重要な因子であると言えます。

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