ATF6

ATF6（Activating transcription factor 6）

ATF6は、ATF（Activating Transcription Factor）ファミリーに属する一群の転写因子であり、特に小胞体（ER）の機能が破綻し、異常なタンパク質が蓄積する「小胞体ストレス」と呼ばれる状況に応答して活性化される主要なシグナル伝達経路の一つを構成します。この経路は、蓄積した異常タンパク質の処理や、小胞体機能の回復に必要な様々な遺伝子の転写を促進することで、細胞の恒常性維持に不可欠な役割を果たしています。

機能と活性化メカニズム

ATF6は、最初は小胞体膜に存在するI型膜貫通タンパク質として合成されます。その構造は、細胞質側に転写活性ドメインを含むN末端が、小胞体内腔側に調節ドメインを含むC末端が位置する、いわゆるII型膜タンパク質としての特徴を持っています。

正常な細胞状態では、ATF6の小胞体内腔側にあるC末端領域には、小胞体内で機能する主要な分子シャペロンであるBiP（Binding immunoglobulin Protein）が結合しています。このBiPとの結合によって、ATF6は不活性な状態に保たれており、小胞体膜上に留まっています。

しかし、小胞体内に異常なタンパク質が蓄積するなどして小胞体ストレスが発生すると、BiPは異常タンパク質のフォールディング（適切な立体構造への折りたたみ）修復や凝集体の処理のためにATF6から解離します。このBiPの解離によって、ATF6はゴルジ体へ輸送されるシグナルを露出し、速やかにゴルジ体へ移動します。

ゴルジ体膜上では、S1P（site 1 protease）とS2P（site 2 protease）という二種類のプロテアーゼによる連続的な限定分解を受け、ATF6の細胞質側領域、すなわち転写因子活性を持つN末端部分（p50ATF6などと呼ばれる）が遊離します。この遊離した転写因子部分は細胞核内へと移行します。核内では、MAPキナーゼであるp38によるリン酸化を受けることで、その転写促進機能がさらに増強されることが知られています。

遊離した転写因子部分は、塩基性ロイシンジッパー（bZIP）構造を持ち、ATF/CREBファミリー転写因子の一員として振る舞います。核内において、この活性型ATF6は、DNA上に存在する特定の調節配列であるER stress response element（ERSE）や、時にERSE-IIと呼ばれる配列に結合します。これにより、BiP、転写因子であるCHOPやXBP1s（スプライシング活性化型XBP1）、さらには小胞体関連分解（ERAD）に関わるタンパク質や糖鎖修飾酵素など、小胞体機能の回復やストレス軽減に寄与する多岐にわたる遺伝子の転写が促進されます。

小胞体ストレスが解消されるなどしてその役割を終えると、核内で活性型ATF6はユビキチン-プロテアソームシステムによって分解され、その作用が終結します。

アイソフォーム

ヒトにはATF6をコードする`ATF6`遺伝子に由来するATF6α（または単にATF6）と、`G13`遺伝子にコードされるATF6βの二種類の主要なアイソフォームが存在します。これらの分子は類似した機能を持つものの、ATF6βはATF6αに比べて小胞体ストレス応答の誘導が遅く、その活性も比較的弱いことが報告されています。

相互作用

ATF6は、自身と同じATF6分子と結合してホモダイマーを形成するほか、小胞体ストレス応答の別の経路で活性化される転写因子XBP1とヘテロダイマーを形成することがあります。これらのダイマー形成は、標的遺伝子への結合特異性や転写活性を調節する可能性があります。さらに、ATF6は、YY1、NF-Y、TFII-I、血清応答因子（SRF）といった他の転写因子や調節因子とも相互作用することが知られており、複雑な転写制御ネットワークの一部を構成しています。

疾患との関連

ATF6を含む小胞体ストレス応答経路は、様々な疾患との関連が指摘されています。例えば、肝細胞癌組織において、ATF6や、他の小胞体ストレス応答因子であるXBP1、BiPの発現増加や活性化が観察されています。これは、癌細胞が増殖する過程で生じる小胞体ストレスに適応するために、これらの分子が機能している可能性を示唆しています。また、C型肝炎ウイルスのレプリコン（複製複合体）がATF6経路の活性化を促進することも報告されており、ウイルス感染における病態形成への関与が示唆されています。

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