BAD (タンパク質)

BADとは

BAD（BCL2 associated agonist of cell death）は、細胞が自らを排除するメカニズムであるアポトーシス（プログラム細胞死）を積極的に促進する因子の一つです。これは、細胞の生存と死のバランスを制御する上で中心的な役割を担うタンパク質群であるBCL2ファミリーに属しています。特にBADは、このファミリーの中でもアポトーシスを促進する側のメンバーであり、「BH3-onlyタンパク質」と呼ばれるサブファミリーに分類されます。これらのタンパク質は、BCL2ファミリーに特徴的なBHドメインのうち、BH3ドメインのみを持つことが特徴です。

他の多くのBCL2ファミリーメンバーとは異なり、BADは細胞膜やオルガネラ膜に自身を固定するためのC末端膜貫通ドメインを持っていません。この構造的な違いは、その機能的な挙動や細胞内局在に影響を与えていると考えられます。

作用機序

アポトーシスの実行において中心的な役割を果たすのは、BaxやBakといったタンパク質です。これらは活性化されるとミトコンドリアの外膜に孔（ポア）を形成し、膜間腔に存在する重要な分子、特にシトクロムcを細胞質へ放出させます。放出されたシトクロムcは、細胞質でアポトーシス実行に関わる一連の酵素であるカスパーゼのカスケードを活性化し、最終的に細胞死を誘導します。

一方、BCL2ファミリーには、アポトーシスを抑制する働きを持つメンバーも存在します。代表的なものとしてBcl-2やBcl-xLがあり、これらはBax/Bakによるミトコンドリア外膜へのポア形成を物理的に阻害したり、シトクロムc放出後のカスパーゼ活性化を抑制したりすることで、細胞を死から守ります。

BADの主要な機能は、この抗アポトーシス性のBcl-2やBcl-xLの働きを無効化することにあります。BADは、リン酸化されていない状態（非リン酸化型）では、Bcl-2やBcl-xLと強固に結合し、ヘテロ二量体を形成します。この結合によって、Bcl-2やBcl-xLはアポトーシス抑制能力を失い、Bax/Bakがアポトーシスの実行を自由に開始できるようになります。つまり、非リン酸化BADはアポトーシスを促進するスイッチとして機能するのです。

機能制御と生理的意義

BADの活性は、主にリン酸化によって厳密に制御されています。細胞生存シグナルが活性化されると、Akt（プロテインキナーゼB）のようなキナーゼによってBADは特定のセリン残基などでリン酸化されます。Aktは、PI3キナーゼによって産生される脂質メディエーターであるPIP3（phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate）によって活性化される経路の下流に位置することが知られています。

リン酸化されたBADは構造が変化し、今度は細胞質の14-3-3タンパク質と結合しやすくなります。14-3-3タンパク質とヘテロ二量体を形成することで、リン酸化BADはBcl-2やBcl-xLから解離します。これにより、Bcl-2やBcl-xLは再びアポトーシス抑制機能を取り戻し、Bax/Bakの働きを阻害できるようになります。したがって、BADのリン酸化はアポトーシスを抑制する方向へ働くシグナルとなります。

逆に、アポトーシスを誘導するシグナルや、生存シグナルが低下した際には、BADは脱リン酸化されます。この脱リン酸化は、細胞内のカルシウムイオン（Ca2+）濃度上昇によって活性化されるカルシニューリン（calcineurin）のような脱リン酸化酵素によって媒介されることがあります。脱リン酸化されたBADはBcl-2/Bcl-xLとの結合親和性が高まり、再びアポトーシス促進的な役割を果たすようになります。

このように、BADのリン酸化状態は細胞内外の環境変化を反映し、アポトーシスを実行するか抑制するかの決定において重要な調節点となっています。脱リン酸化BADの機能異常は、神経細胞の過剰な細胞死に関与する可能性が示唆されており、例えば統合失調症のような神経疾患との関連も研究されています。

BADは、これらのBCL2ファミリーメンバー以外にも、細胞内の様々なタンパク質と相互作用することが報告されており、その機能は複雑なネットワークの中で制御されていると考えられます。

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