Bcl-2

Bcl-2

Bcl-2（B-cell/CLL lymphoma 2）は、細胞の生死を制御する重要なタンパク質であり、アポトーシス（プログラムされた細胞死）を抑制する機能を持つBcl-2ファミリーの代表的なメンバーです。ヒトではBCL2遺伝子によって合成されます。その名称は「B細胞/慢性リンパ性白血病リンパ腫2」に由来しており、濾胞性リンパ腫において14番染色体と18番染色体の間で起こる染色体転座に関わるタンパク質として2番目に特定されたことにちなんでいます。Bcl-2はマウスなど、多くの哺乳類でその類似タンパク質（オルソログ）が見つかっています。また、BCL3やBCL6といった関連タンパク質と同様に、リンパ腫などの血液がんにおいて臨床的に注目されています。

構造と機能的多様性

Bcl-2にはアイソフォーム1とアイソフォーム2の二種類が存在します。これらは基本的に同じ立体構造をとりますが、構造の表面特性や特定のタンパク質（BADやBAKなど）との結合のしやすさに違いがあります。この構造的な差異が、細胞死を抑制する活性の違いにつながっていると考えられています。

生理的な役割

細胞内では、Bcl-2は主にミトコンドリアの外側の膜に存在しています。ここで、細胞が不必要なアポトーシスを起こさないように保護する役割を担います。通常、アポトーシスを引き起こす働きを持つBaxやBakといったBcl-2ファミリー内のタンパク質は、ミトコンドリア膜に作用して膜の透過性を高め、細胞質へのシトクロムcなどの放出を促進します。この放出が引き金となって、アポトーシスを進行させる一連の反応が活性化されます。Bcl-2やそれに似た働きを持つBcl-xLは、これらのアポトーシス促進タンパク質の活性化を抑制することで、細胞の生存を維持します。

さらに、Bcl-2はアポトーシス抑制だけでなく、ミトコンドリア自体の形や動き（融合と分裂）を調節する役割も持つことが分かっています。膵臓のインスリン産生細胞（β細胞）では、Bcl-2とBcl-xLが細胞の代謝活動やインスリンの分泌量にも関与していることが報告されています。これらのタンパク質を阻害すると代謝活性は高まりますが、同時に細胞にダメージを与える活性酸素の産生も増えることから、Bcl-2やBcl-xLは代謝ストレスが高い状況下で細胞を保護している可能性が示唆されています。

疾患との関連

Bcl-2の働きに異常が生じると、さまざまな疾患の原因となり得ます。特に、がん細胞が無制限に増殖する背景には、Bcl-2の過剰な発現による細胞死の回避が深く関わっています。悪性黒色腫、乳がん、前立腺がん、慢性リンパ性白血病、肺がんなど、多くの種類のがんでBcl-2の異常が確認されています。また、自己免疫疾患や統合失調症といった精神疾患との関連も指摘されています。がん治療においては、Bcl-2の過剰発現が薬剤への抵抗性を引き起こす要因の一つとなることも知られています。

がん

がんは、細胞の増殖と細胞死のバランスが崩れることで発生します。Bcl-2のようなアポトーシス抑制遺伝子が過剰に働いたり、細胞死を促進する遺伝子の働きが弱まったりすることで、がん細胞は本来死ぬべきタイミングで死なずに生き残り続けます。例えば、リンパ球でBcl-2が過剰に作られるだけでは直ちにはがんになりませんが、細胞の増殖を促すmycのようながん原遺伝子も同時に過剰になると、悪性のリンパ腫などが発症しやすくなります。濾胞性リンパ腫では、14番染色体と18番染色体の間で起こる特定の染色体転座（t(14;18)）が一般的です。これにより、18番染色体にあるBCL2遺伝子が、14番染色体の免疫グロブリン遺伝子の近くに移動し、その強い制御のもとでBcl-2が異常に大量に作られるようになります。これにより、リンパ球のアポトーシスが著しく抑制され、がん化につながります。小細胞肺がんでもBcl-2の発現が非常に多く見られ、ある調査では症例の76%で確認されています。

自己免疫疾患

アポトーシスは、自己反応性の免疫細胞を取り除くなど、免疫系の正常な働きを維持するために重要な役割を果たしています。アポトーシスがうまく機能しないと、自己の組織を攻撃する免疫細胞が排除されずに残ってしまい、自己免疫疾患の発症につながることがあります。例えば、1型糖尿病では、免疫細胞の異常な活性化による細胞死（AICD）の障害や、末梢での自己免疫応答を抑える仕組み（末梢性免疫寛容）の欠陥が見られます。病原体の情報を免疫系に伝える樹状細胞の寿命も、Bcl-2の量に依存する仕組みによって部分的に制御されており、Bcl-2の異常が樹状細胞の機能や寿命に影響を与え、自己免疫疾患に関与する可能性が示唆されています。

診断への応用

Bcl-2に対する抗体を用いた免疫染色法は、組織中のBcl-2タンパク質が存在する細胞を特定するために利用されます。健康な組織では、Bcl-2はリンパ節のマントル層にあるB細胞や一部のT細胞などで検出されます。しかし、濾胞性リンパ腫をはじめとするがん組織では、Bcl-2陽性の細胞が大幅に増加していることが確認できます。生検によって採取された組織をBcl-2染色することで、そのがんの種類や、患者さんの予後（病気の経過予測）、再発の可能性などを判断する上で重要な情報が得られる場合があります。

標的治療薬の開発

Bcl-2の働きを特異的に阻害することで、がん細胞の細胞死を誘導しようとする治療薬の開発が進められています。

初期の研究では、Bcl-2のメッセンジャーRNA（mRNA）を標的とするアンチセンス医薬品であるオブリメルセンが開発されました。これは、Bcl-2のmRNAと結合してその機能を阻害することで、Bcl-2タンパク質の合成を抑えることを目指したものでした。リンパ腫細胞を用いた研究で有望な結果が得られ、大規模な臨床試験も行われましたが、残念ながら2016年時点では承認に至らず、開発元も活動を停止しています。

その後、アボット社（後に分社化したアッヴィ社など）によって、BH3というBcl-2ファミリータンパク質の重要な構造部分を模倣した低分子化合物、ABT-737が開発されました。これはBcl-2だけでなく、Bcl-xLやBcl-wといった関連する細胞死抑制タンパク質も同時に阻害する強力な薬剤でした。動物実験や臨床前研究で、リンパ腫などの血液がんに対して高い効果が確認されましたが、ABT-737自体はヒトでの臨床使用に適した性質ではありませんでした。そこで、経口投与可能な改良版としてナビトクラックス（ABT-263）が開発され、臨床試験が行われました。ナビトクラックスは治療効果を示した一方で、血小板の維持に必要なBcl-xLも阻害してしまうため、重い血小板減少症という副作用が問題となり、治療可能な用量に限界がありました。

このナビトクラックスの課題を克服するため、Bcl-xLを阻害せず、Bcl-2のみを非常に選択的に阻害する薬剤としてベネトクラクス（ABT-199）が開発されました。ベネトクラクスは慢性リンパ性白血病（CLL）の患者さんを対象とした臨床試験で目覚ましい効果を示し、血小板減少症のリスクも大幅に低減されました。この成果を受けて、2016年には特に予後不良とされる17p欠失を伴うCLLに対する治療薬として、アメリカ食品医薬品局（FDA）によって世界で初めて承認されました。これはBcl-2を標的とした初の承認薬です。その後、2018年には17p欠失の有無にかかわらず、すべてのCLLおよび関連疾患である小リンパ球性リンパ腫に対する第二選択薬として、承認が拡大されました。ベネトクラクスは現在、他の血液がんや固形がんに対しても有効性を評価する臨床試験が広く行われています。

Bcl-2は多くのタンパク質と相互作用することが知られており、その複雑なネットワークが細胞の運命決定に関わっています。

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