Bak

BAK1

BAK1（BCL2 antagonist/killer 1）、あるいは単にBakとしても知られるこのタンパク質は、ヒトにおいては6番染色体上の`BAK1`遺伝子によって産生されます。BAK1は、細胞の生死を調節する上で重要な役割を担うBcl-2タンパク質ファミリーに属するメンバーです。Bcl-2ファミリーのタンパク質は、他のタンパク質と結合してオリゴマーやヘテロ二量体を形成し、細胞の様々な活動、特にアポトーシス（プログラム細胞死）の促進または抑制因子として機能します。BAK1は特にアポトーシスを誘導する役割を担い、主に細胞内のミトコンドリアに存在しています。

構造

BAK1は、アポトーシス促進性のBcl-2ファミリータンパク質の特徴として、BH1、BH2、BH3、BH4と呼ばれる4つのBcl-2相同ドメイン（BHドメイン）を有しています。これらのドメインを含むタンパク質全体は、主に9本のαヘリックスで構成されており、これらのヘリックスが組み合わさることで特徴的な構造を形成します。具体的には、疎水性のαヘリックスがコア構造を作り、その周囲を両親媒性のヘリックスが囲んでいます。タンパク質のC末端には膜貫通ヘリックスがあり、この部分を介してBAK1はミトコンドリア外膜（MOM）に固定されています。α2ヘリックスのC末端からα5ヘリックスのN末端にかけての領域と、α8ヘリックスの一部が形成する疎水性の溝は、他の活性化されたBcl-2ファミリータンパク質のBH3ドメインを結合するための重要な部位となっています。

機能

BAK1はBcl-2タンパク質ファミリーの一員として、細胞における様々な生命活動、特にアポトーシスの促進因子として機能します。健康な状態の哺乳類細胞では、BAK1は主にMOMに存在していますが、アポトーシスを誘導するシグナルが入力されるまでは不活性な状態に維持されています。この不活性状態は、ミトコンドリアの電位依存性アニオンチャネル2（VDAC2）やMtx2、さらには抗アポトーシス性のBcl-2ファミリータンパク質（例：BCL2, MCL1）との相互作用によって保たれています。興味深いことに、VDAC2は新しく合成されたBAK1をミトコンドリアへ輸送し、適切な局在にリクルートする役割も担っています。

アポトーシスが開始されると、活性化されたBAK1はミトコンドリアのVDACと相互作用し、その開口を促進すると考えられています。これにより、ミトコンドリア膜の電位が失われ、アポトーシス実行において重要な役割を果たすシトクロムcなどの分子がミトコンドリア膜間腔から細胞質へと放出されます。さらに、活性化されたBAK1自身もMOM上でMAC (Mitochondrial Apoptosis-induced Channel)と呼ばれるオリゴマー性のポア構造を形成し、ミトコンドリア外膜の透過性を増大させ（ミトコンドリア外膜透過化、MOMP）、ミトコンドリア内のアポトーシス促進因子を細胞質へ漏出させることで、アポトーシスを不可逆的に進行させます。

相互作用

BAK1は細胞内において、アポトーシスの調節に関わる様々なタンパク質と相互作用することが知られています。主な相互作用因子としては、以下のものが挙げられます。

BCL2
BCL2L1 (BCL-XL)
MCL1
P53
Casp8p41
VDAC2
MTX2
BID
BIM
PUMA

臨床的意義

BAK1のアポトーシス促進機能は、その活性レベルが異常になると様々な疾患に関与することが示唆されています。一般的に、BAK1の機能が過剰になると、細胞死が亢進し、神経変性疾患や自己免疫疾患などの病態につながる可能性があります。一方、BAK1の機能が阻害されると、異常な細胞が生き残りやすくなり、がんの発症や進行に寄与することが知られています。例えば、BAK1遺伝子の発現や機能の調節異常が、ヒトの消化器がんを含む複数のがんの発症に関与していることが示唆されています。

また、BAK1はHIVの複製経路にも関与することが報告されています。HIV感染においては、ウイルス由来の因子がCasp8p41というタンパク質を介してBAKを活性化し、T細胞のアポトーシスを誘導することでウイルスのライフサイクルに関与していると考えられています。このことから、BAK1の活性を特異的に調節する薬剤は、がん、神経変性疾患、自己免疫疾患、さらにはHIV感染症といった疾患の新たな治療法として期待されています。

腹部大動脈瘤（AAA）に関する研究でも、BAK1の遺伝的役割が検討されています。AAAの病変組織と非病変組織において、血液細胞とは異なるBAK1遺伝子のバリアントが存在することが観察されています。通常、体内の全ての細胞は同じゲノムDNAを持つと考えられていますが、この組織特異的なBAK1の遺伝的多様性は、6番染色体上の本来の`BAK1`遺伝子に加え、20番染色体などに存在する、過去に転写されてからゲノムに逆転写されて挿入されたプロセシングを受けた遺伝子コピーからの発現によって生じている可能性が指摘されています。これは、ゲノムの複雑性を示す例として興味深い発見です。

このように、BAK1は細胞の生死の根幹に関わる重要なタンパク質であり、その機能や調節機構を理解することは、様々な疾患の病態解明や新規治療法開発において不可欠です。

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