BCL9

BCL9

BCL9（B-cell CLL/lymphoma 9）は、ヒトのBCL9遺伝子によってコードされるタンパク質です。

機能

BCL9は、そのパラログ（機能的相同体）であるBCL9Lとともに、細胞内の重要な情報伝達経路であるWntシグナル伝達経路において中心的な役割を果たします。特に、Wntシグナルの活性化によって細胞質から核へ移行するβ-カテニンと結合し、Wnt標的遺伝子の転写を促進するコファクターとして機能することが広く研究されています。

動物モデルを用いた研究から、BCL9とBCL9Lは生物の発生過程において重要な機能を持つことが明らかになっています。例えば、マウス（Mus musculus）やゼブラフィッシュ（Danio rerio）を用いた研究では、これらの因子が心臓の正常な発生に必須であるという古くからの役割が示されました。これらの知見は、Wnt/β-カテニン経路の作用が組織の種類によって異なる性質を持つことを示唆しており、BCL9やBCL9Lの機能障害がヒトの先天性心疾患に関わる可能性が考えられています。

また、BCL9とBCL9LはWntシグナル伝達経路における役割にとどまらず、他の組織特異的な分子機構にも関与していることが示されています。これは、これらのタンパク質の機能が、Wntシグナル経路の活性化だけでなく、様々な細胞プロセスに関わる多面的なものであることを示唆しています。

特に興味深い機能として、BCL9、そのパラログであるBCL9L、そしてPYGO2という別の因子が、歯が作られる過程、特にエナメル質の形成において、細胞質内で特有の機能を持つことが分かっています。Wnt/β-カテニン経路による制御が不可欠な歯の発生自体は、BCL9やBCL9L、PYGO2のいずれか一方を欠損しても起こりますが、BCL9とBCL9Lの双方、あるいはPygo1（PYGO2のパラログ）とPYGO2の双方を欠損したマウスでは、エナメル質の構造が適切に組織化されず、正常なマウスと比較して歯に含まれる鉄分が少ないという異常が見られました。BCL9、BCL9L、PYGO2は、エナメルタンパク質を細胞外へ分泌するエナメル芽細胞の細胞質に存在しており、エナメル質の主成分でありAMELX遺伝子にコードされるアメロゲニンと同じ細胞内の場所に存在することが確認されています。さらに、BCL9はアメロゲニンだけでなく、細胞外への物質輸送（エキソサイトーシス）や細胞内の小胞を使った物質輸送に関わるタンパク質とも相互作用することが分かっており、エナメル質を構成するタンパク質の細胞内での運搬や細胞外への分泌において機能している可能性が示唆されています。これは、Wntシグナルの伝達において遺伝子の転写を助けるコファクターとしての役割とは異なり、細胞質内で働く独自の機能を持つことを意味しています。これらの発見は、ヒトのむし歯（う蝕）の治療法開発に向けた理解を深める上で重要な示唆を与えています。

臨床的意義

BCL9は、いくつかの疾患との関連が報告されています。血液がんの一種であるB細胞性急性リンパ芽球性白血病との関連が指摘されているほか、染色体1q21領域の異常と関連したB細胞型の悪性腫瘍において、BCL9遺伝子が染色体転座の標的候補となることが知られています。また、BCL9タンパク質の過剰な発現も、これらのB細胞型悪性腫瘍の病因として重要視されています。

さらに、BCL9とBCL9Lは、ヒトのがん、特に大腸がんの治療標的となる可能性が考えられています。これらの因子によって引き起こされる遺伝子発現の変化は、大腸がん患者の予後不良と関連があることが報告されています。

精神疾患との関連も示唆されており、BCL9遺伝子に見られる特定の多型（遺伝子配列の個人差）は、統合失調症のリスクを高めるとされるほか、双極性障害や大うつ病性障害との関連も報告されています。

関連する遺伝疾患

BCL9遺伝子は、ヒトの染色体1q21.1領域に位置しており、この領域の微細な構造変化がいくつかの遺伝性疾患の原因となります。具体的には、この領域の一部が失われる1q21.1欠失症候群や、重複する1q21.1重複症候群との関連が知られています。

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