EIF3

eIF3

eIF3（真核生物翻訳開始因子3）は、真核細胞におけるタンパク質合成の最初の段階、すなわち翻訳開始において中心的な役割を果たす、非常に大きな多タンパク質複合体です。キャップに依存的な開始機構だけでなく、キャップ非依存的な経路を含む、多くの翻訳開始様式にとってeIF3は欠かせない存在です。

構成と構造

ヒトのeIF3は、アルファベット順にaからmまで名付けられた13種類の異なるサブユニットで構成されており、その総分子量は約800キロダルトンに達します。これは既知の翻訳開始因子の中では最大級の大きさです。eIF3複合体の全体構造は真核生物間で比較的よく保存されていますが、個々のサブユニットの配列や構造の類似性は種によって異なります。例えば、ヒトを含む多くの哺乳類では13個のサブユニットからなりますが、出芽酵母のeIF3はわずか6つのサブユニット（a、b、c、g、i、j）のみで機能します。

eIF3複合体の構造解析は、クライオ電子顕微鏡（Cryo-EM）を中心に進められています。ヒトeIF3全体の詳細な高分解能構造はまだ完全に解明されていませんが、リボソームの43S開始前複合体（PIC）の一部として結合した状態のeIF3構造が、中間的な解像度で明らかになっています。哺乳類のeIF3複合体の構造的な中心部分は、あたかも人のような五つの突出部を持つ形状をしており、主にPCIドメインとMPNドメインから成る八量体構造によって構築されています。PCIドメインは、プロテアソームのキャップ構造、COP9シグナロソーム、そしてeIF3に共通して見られる構造モチーフにちなんで名付けられました。一方、MPNドメインは、Mpr1p、Pad1p、N-terminal motifsというタンパク質群に見られる特徴的な構造に由来しています。

主な機能

eIF3は翻訳開始過程のほぼ全ての段階を積極的にサポートします。さらに、翻訳が終了した後のリボソームが大小二つのサブユニットに分離する、いわゆるリボソーム再生の過程も促進する役割を担います。特定の状況下、例えばmRNA上の短いリーダー配列（uORF）の翻訳が終了した後に、続く主要なコーディング領域から再び翻訳を開始する「reinitiation」と呼ばれる現象においては、eIF3は翻訳の伸長段階や終結段階を通してリボソームに結合したまま留まり、その後の再開始を助ける可能性が示唆されています。また、酵母を用いた研究からは、eIF3が翻訳終結前の複合体と相互作用し、リボソームが終止コドンを適切に認識する過程に影響を与え、結果として終止コドンの読み過ごしに関与する可能性も指摘されています。

他の因子との相互作用

eIF3はリボソームの小さい方のサブユニットである40Sサブユニットの、溶媒に面した側の近傍に結合します。ここでは、他の多くの翻訳開始因子や、RNAヘリカーゼであるDHX29といった補助因子、そしてmRNA分子のための足場として機能します。eIF3は、eIF1やeIF5など複数の開始因子が集まってできる多因子複合体（MFC）や、翻訳開始の初期段階で形成される43Sおよび48S開始前複合体（PIC）を構成する重要な要素です。eIF3と他の翻訳開始因子との相互作用の仕方は種によって違いが見られます。例えば、哺乳類のeIF3は、翻訳開始因子eIF4Gを介してeIF4F複合体と直接的に結合することができますが、出芽酵母にはこのような直接的な結合は存在しません。しかし、哺乳類と酵母のeIF3はどちらも、eIF1、eIF4B、eIF5といった因子とそれぞれ独立して結合することが知られています。

eIF3のいくつかのサブユニットは、RRM（RNA認識モチーフ）を含む多様なRNA結合ドメインを持っています。これにより、特定のRNA構造、例えば細胞性の内部リボソーム進入部位（IRES）や、C型肝炎ウイルス（HCV）のようなウイルスのIRESとの相互作用を可能にします。さらに、eIF3はmRNAの5'非翻訳領域（5'UTR）に存在するN6-メチルアデニン（m6A）修飾された領域に特異的に結合し、これによってキャップ非依存的な翻訳を促進することも報告されています。出芽酵母においては、eIF3を構成する5つの主要なサブユニット全てが、他の翻訳関連因子とともに、熱ストレスなど特定のストレス応答時に細胞内に形成されるストレス顆粒内に存在する様子が観察されています。

シグナル伝達への関与

eIF3は、細胞の成長や代謝を制御するmTOR（mechanistic target of rapamycin）シグナル経路において、重要な役割を担うハブとして機能します。具体的には、不活性な状態のS6キナーゼ1（S6K1）がeIF3に結合しています。細胞が適切なシグナルを受け取りmTOR複合体が活性化されると、この活性化されたmTOR/Raptor複合体がeIF3に接近し、eIF3に結合しているS6K1をリン酸化します。このリン酸化が引き金となり、S6K1はeIF3から解離します。リン酸化され遊離したS6K1は、eIF4Bを含む複数の標的タンパク質をリン酸化することで、翻訳活性の調節に貢献します。

疾患との関連

eIF3のサブユニットの発現異常は、ヒトの様々ながんで報告されています。例えば、サブユニットa、b、c、h、i、mの量が増加しているがんや、逆にe、fの量が減少しているがんが見られます。特に、乳がんや前立腺がんではeIF3hが多く作られていることが知られています。eIF3は、細胞の増殖に不可欠な特定の種類のmRNA群に結合し、それらの翻訳量を調節することで、がんの発生や進行に関わる可能性が示されています。また、eIF3は、HIVやHCVなどの病原体による感染症においても、ウイルスの生活環の一部として重要な役割を果たすことが明らかになっています。例えば、eIF3dサブユニットはHIV-1が持つプロテアーゼによって分解される基質であり、また、eIF3d、e、fといったサブユニットの量を実験的に減らすと、その詳しい仕組みはまだ不明ですが、ウイルスの感染性を高めることが分かっています。

サブユニットの特性

eIF3複合体を構成するサブユニットは、eIF3jを除いて、複合体中にほぼ同じ量で存在すると考えられています。eIF3jサブユニットは複合体との結合が比較的弱く、一部の生物種では生命維持に必須ではないことが示されています。サブユニットの名称に用いられているアルファベットは、基本的に哺乳類における分子量の大きい順（aが最も大きい）に割り当てられていますが、実際の各サブユニットの分子量は生物種によって違いがある場合があります。

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出典

（出典の情報はinputに含まれていなかったため記載できません）

関連項目

真核生物の翻訳
リボソーム40Sサブユニット
43S開始前複合体
DHX29
mTOR
翻訳開始因子
* ストレス顆粒

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