タンパク質複合体

タンパク質複合体（英語：protein complex）は、複数のポリペプチド鎖が集まって形成される高次構造体です。これは、単一のポリペプチド鎖に複数の触媒部位が存在する多酵素複合体とは異なり、二つ以上の独立したポリペプチド鎖が結合して一つの機能単位を形成します。タンパク質の高次構造における四次構造として位置づけられるこの構造体は、構成要素であるタンパク質同士が主に非共有結合的な相互作用によって結びついています。その安定性は複合体によって様々であり、時間と共に変化するものもあれば、比較的安定な構造を保つものもあります。

生物における重要性

タンパク質複合体は、細胞内で行われる様々な生命現象の根幹をなす要素です。細胞内の多くのプロセスは、これらの複合体が連携して働くことによって成り立っています。例えるならば、様々な部品が組み合わさって一つの機械を動かすように、タンパク質複合体は細胞内で多様な種類の「分子機械」を形成し、広範な生物学的機能を実行します。現代の細胞生物学では、細胞そのものが、それぞれ独立した特定の機能を持つモジュール化された超分子複合体の集合体であると捉えられることもあります。酵素を含む複合体の場合、基質との距離が近くなることで結合反応の速度と特異性が飛躍的に向上し、細胞全体の効率を高める効果があります。

研究の課題と具体例

これらの複合体を構成する要素を詳細に解析することは、しばしば困難を伴います。これは、細胞からタンパク質を単離する際に用いられる手法の多くが、複合体構造を壊してしまう可能性があるためです。タンパク質複合体の代表的な例としては、不要なタンパク質を分解する「プロテアソーム」や、遺伝情報の転写を担う「RNAポリメラーゼ」などが挙げられます。比較的安定な複合体は、構成タンパク質間に広範な疎水性相互作用面を持つことが多いとされています。

多様な機能と制御

タンパク質複合体の形成は、構成するタンパク質の一つあるいは複数を活性化したり、逆に阻害したりする制御機構として機能することがあります。この点は、タンパク質のリン酸化による機能調節と類似した側面を持っています。一つのタンパク質が、細胞の状態や存在する場所に応じて様々な異なるタンパク質複合体の構成要素となることも珍しくありません。同じ複合体であっても、細胞内の区画、細胞周期の段階、栄養状態など、多様な環境要因によって全く異なる機能を発揮することもあります。特にモデル生物である出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）を用いた研究が盛んに行われており、ゲノムワイドな解析を通じて、多くのタンパク質複合体の実体が明らかになりつつあります。

タンパク質複合体の分類

タンパク質複合体は、その性質によっていくつかの種類に分類されます。

偏性複合体と非偏性複合体

構成タンパク質が単独でも安定した立体構造を維持できる場合、それらが形成する複合体は「非偏性タンパク質複合体」と呼ばれます。一方、タンパク質によっては、単独では安定な構造をとれず、必ず特定のタンパク質複合体の一部として存在することで初めて安定化されるものがあります。このような複合体は「偏性タンパク質複合体」と呼ばれます。

一時的複合体と永続的複合体

細胞内で一時的に形成され、機能発揮後に速やかに解体される複合体は「一時的タンパク質複合体」と呼ばれます。これに対し、比較的長い期間安定して存在する複合体は「永続的（安定的）タンパク質複合体」です。偏性的な相互作用は永続的であることが多いのに対し、非偏性的な相互作用は一時的または永続的のいずれかを取り得ます。ただし、これらは明確に二分されるものではなく、pHやタンパク質濃度といった条件によって連続的に変化する性質を持つことに注意が必要です。

一時的な相互作用は、永続的なものと比較して保存性が低い、構成タンパク質が必ずしも共発現・共局在しないといった特徴がありますが、遺伝子発現制御やシグナル伝達といった細胞の重要な機能において極めて重要な役割を担っています。特に、決まった立体構造を持たない天然変性領域（IDR）を持つタンパク質は、このような一時的な制御・シグナル伝達に関わる相互作用に富むことが知られています。

ファジー複合体

「ファジータンパク質複合体」は、結合状態にあっても構成要素の一部または全体が特定の安定構造をとらず、複数の構造形態をダイナミックに行き来する性質を持つ複合体です。これにより、複合体は環境シグナルに応じて相互作用の様式を変化させることができ、結果として全く異なる生物学的機能を発揮することもあります。翻訳後修飾や他のタンパク質との相互作用、選択的スプライシングなどが、ファジー複合体の構造的な柔軟性を調節し、相互作用の親和性や特異性を微調整する役割を果たしています。真核生物の転写調節機構において、このようなファジー複合体が重要な役割を担っている例が多く見られます。

ホモ多量体とヘテロ多量体

多量体タンパク質は、構成するサブユニットが全て同じである「ホモ多量体」と、異なるサブユニットで構成される「ヘテロ多量体」に分けられます。多くの細胞内タンパク質や膜タンパク質がホモ多量体を形成しており、タンパク質構造データベース（PDB）に登録されている構造の大半はホモ多量体です。ホモ多量体は、遺伝子発現、酵素活性、イオンチャネル、受容体、細胞接着など、多くの生体機能の多様性と特異性に関与しています。一方、ヘテロ多量体の例としては、神経細胞膜にある電位依存性カリウムチャネル（複数の異なるサブユニットで構成）や、細胞間ギャップ結合を形成するコネクソン（コネクシンという同一サブユニットが6個集まったホモ多量体のクラスターが、二つの細胞で向き合ってヘテロ多量体を形成する場合もある）などが挙げられます。

必須性との関連

初期の研究では、必須遺伝子（生命維持に不可欠な遺伝子）とタンパク質の相互作用頻度には強い相関がある「中心性-致死率」の法則が提唱されましたが、その後の研究により、この相関は一時的な相互作用よりも安定した複合体形成に関わる相互作用においてより顕著であることが示されています。実際に、必須遺伝子によってコードされるタンパク質は、タンパク質複合体に属する割合が高い傾向があります。このことから、必須性はその複合体全体（分子機械）の特性であり、個々の構成要素単独の特性ではないという見方が強まっています。より大きなタンパク質複合体ほど必須である可能性が高いという研究結果もあり、これが必須遺伝子が多数のタンパク質と複合体を形成する傾向にある理由の一つと考えられています。興味深いことに、タンパク質複合体は必須タンパク質のみ、あるいは非必須タンパク質のみで構成される傾向が見られますが、これは全ての複合体に当てはまるわけではありません。ヒトにおいては、同じタンパク質複合体に属するタンパク質をコードする遺伝子に変異が生じた場合、似たような疾患の症状を示す可能性が高いことが示されています。

遺伝子内相補性

特定の遺伝子によってコードされるポリペプチドが多量体を形成する場合、同じ遺伝子の異なる変異によって生じた変異型ポリペプチド同士が複合体を形成することで、個々の変異型単独では不十分だった機能が回復することがあります。この現象は「遺伝子内相補性」または「対立遺伝子間相補性」と呼ばれます。カビ、酵母、細菌、ウイルス、ヒトなど、様々な生物種で確認されており、多量体形成を行うタンパク質をコードする遺伝子に広く見られる現象です。詳細な解析から、この相補性は、遺伝子地図上で比較的離れた位置にある変異によって生じたポリペプチド同士が複合体を形成する際に、より機能的な複合体ができやすい傾向があることから説明されています。

構造決定とアセンブリ研究

タンパク質複合体の精密な立体構造を決定するためには、X線結晶構造解析、単粒子解析法、核磁気共鳴（NMR）といった実験的な手法が用いられます。また、理論的な手法としてタンパク質-タンパク質ドッキングも発展しています。特定の複合体を細胞から単離し、その構成要素を調べる手法として免疫沈降法がよく利用されます。さらに近年では、スペクトル分解二光子顕微鏡とFRET（フェルスター共鳴エネルギー移動）を組み合わせることで、生きた細胞内でタンパク質複合体の立体構造や構成比（化学量論）を決定する手法も開発されています。

タンパク質複合体がどのように組み立てられるか（アセンブリ）を理解することも重要です。不適切なアセンブリは複合体の機能不全や凝集を引き起こし、細胞に悪影響を及ぼす可能性があります。アセンブリ経路を研究するために、エレクトロスプレー質量分析法などを用いて組み立ての中間段階を解析する手法が用いられています。これらの研究から、多くの複合体は秩序だった特定の経路に従って組み立てられることがわかっています。組み立てプロセスにおいては、構成タンパク質の構造（特に相互作用面）や、固有の柔軟性が重要な役割を果たします。一般的に、より柔軟なタンパク質ほど、相互作用に利用できる表面積が大きくなると考えられています。

アセンブリ（組み立て）と分解は逆向きのプロセスですが、特にホモ多量体やヘテロ多量体複合体では可逆的に行われることから、両者を合わせてディスアセンブリ（(dis)assembly）と呼ぶこともあります。

アセンブリの進化的側面

タンパク質複合体のアセンブリ経路には、進化的な意味合いも含まれています。ホモ多量体複合体の場合、その組み立て過程は進化の歴史をある程度反映しており、進化的に古い中間体を経て形成されることがあります。一方、ヘテロ多量体複合体では、遺伝子融合が起きても、元の個々のタンパク質のアセンブリ経路が維持される傾向が見られます。

このように、タンパク質複合体は細胞機能の中核を担う重要な分子実体であり、その構造、機能、動態、そして組み立て機構の理解は、現代生物学における主要な課題の一つとなっています。

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