EIF4F

eIF4F

eIF4F（eukaryotic initiation factor 4F）は、真核生物におけるタンパク質合成の最初の段階、すなわち翻訳開始を推進する重要なタンパク質複合体です。特に、メッセンジャーRNA（mRNA）の5'末端に存在するキャップ構造に特異的に結びつき、リボソームがmRNAに結合する過程を助ける働きを担います。この複合体は、三つの異なる構成要素から成るヘテロ三量体です。1983年に哺乳類の細胞で初めてその存在が報告されて以来、mRNAのキャップに依存した翻訳開始機構を理解するための主要な研究対象であり続けています。

構成サブユニット

eIF4F複合体は、以下の三つの異なるサブユニットによって構成されます。

eIF4A: RNAヘリカーゼとしての機能を持つタンパク質で、特定のRNA構造を巻き戻す働きを持ちます。DEADボックスファミリーに属します。
eIF4E: mRNAの5'キャップ構造（m7Gキャップ）に直接結合するタンパク質です。
eIF4G: 比較的大きなタンパク質で、eIF4AとeIF4Eを繋ぎ合わせる足場として機能します。また、他の多くの翻訳開始因子やmRNAとも相互作用します。

機能

eIF4Fの主要な役割は、キャップ依存的な翻訳開始において、リボソームの小さい方のサブユニット（40Sサブユニット）をmRNAの5'キャップ部位へと誘導することにあります。この複合体のメンバーは、キャップ構造に依存しない翻訳開始経路においても役割を果たすことが知られています。例えば、一部のウイルスが産生するプロテアーゼは、eIF4Gを切断することでeIF4Eとの結合部位を取り除き、これにより細胞本来のキャップ依存的翻訳を妨害することがあります。

構造研究の現状

eIF4Fを構成する個々のタンパク質や、それらが部分的に複合体を形成した状態での構造は、多様な研究手法を用いて解明が進んでいます。しかしながら、三つのサブユニット全てが結合した完全なeIF4F複合体全体の精密な三次元構造は、現時点ではまだ完全に明らかにされていません。

サブユニット間の連携と役割

哺乳類の細胞からは、eIF4E、eIF4G、eIF4Aから成る三量体複合体としてeIF4Fを直接単離することが可能です。一方、酵母細胞では、eIF4EとeIF4Gの二つのサブユニットのみが精製される傾向があります。eIF4Eは、mRNAの5'キャップ構造に結合するとともに、足場タンパク質であるeIF4Gとも結びつきます。この結合により、eIF4EはmRNAの5'末端と他の翻訳開始因子、そしてmRNA自身を結びつける中心的な役割を果たします。eIF4GとeIF4Aの間の相互作用は、eIF4Aが持つRNAヘリカーゼ活性の働きを助け、これによってリボソームの43S開始前複合体（43S PIC）が結合するための、mRNA上のより開かれた一本鎖RNA領域の形成を促すと推測されています。

eIF4Fを構成するタンパク質は、細胞内で様々な他のタンパク質と結合することが知られており、またヒトゲノムにはeIF4A、eIF4E、eIF4Gそれぞれに複数の異なるアイソフォーム（タンパク質の類似したバリアント）が存在します。哺乳類のシステムでは、eIF4FはeIF3という別の翻訳開始因子、およびeIF4Gを介して40Sリボソームサブユニットと連結されていますが、出芽酵母ではこのような直接的な連結は観察されません。さらに、eIF4Gとポリ(A)結合タンパク質（PABP）との間の相互作用が、mRNAの末端同士を結びつけて環状構造を形成する過程に関わっていると考えられています。

eIF4F三量体の主要なタンパク質に加えて、eIF4BやeIF4Hといった他の翻訳開始因子とも機能的な連携を示すことが報告されています。また、eIF4Gの一般的なものとは異なるアイソフォームであるeIF4G2（DAP5としても知られる）も、非典型的な翻訳の機能において役割を担うことが示唆されています。

活性の制御

eIF4Fの活性は、細胞内のシグナル伝達経路によって精密に調節されています。特に、複合体の一部であるeIF4Eサブユニットは、mTORシグナル伝達経路における重要な制御点の一つです。この調節は主にeIF4E結合タンパク質（4E-BP）を介して行われます。mTORからのシグナルを受けて4E-BPがリン酸化されると、4E-BPはeIF4Eとの結合から解放されます。これにより、eIF4Eは自由にeIF4Gと結合できるようになり、翻訳開始の過程に参加することが可能となります。