ポリ(A)結合タンパク質

ポリ(A)結合タンパク質（PABP）とは

ポリ(A)結合タンパク質（PABP）は、メッセンジャーRNA（mRNA）の3'末端に付加されるポリアデニル化された配列、通称ポリ(A)テールに特異的に結合するRNA結合タンパク質です。細胞内では、mRNAの安定性を高めたり、ポリ(A)テールの伸長を助けたり、そして特に重要な役割として、mRNAからのタンパク質合成（翻訳）を促進するなど、多様な機能を発揮します。また、ナンセンス媒介分解（NMD）や核と細胞質間のmRNA輸送といった、mRNAの代謝に関わる様々な段階にも関与しています。PABPがポリ(A)テールに結合することで、mRNAは分解から保護されると考えられており、PABPが結合しない場合、mRNAは速やかに分解されてしまいます。

PABPには細胞質に存在するタイプ（PABPC）と核内に存在するタイプ（PABPN1）があり、それぞれ構造と機能が異なります。

構造的特徴

細胞質型PABP（PABPC）は、主にRNA認識に関わる四つのRNA認識モチーフ（RRM）と、C末端に位置するPABPCドメインから構成されています。RRMは、90～100個のアミノ酸からなる一般的なRNA結合ドメインで、4本の逆平行βシートが2本のαヘリックスに囲まれた球状の構造をとります。特に中心部の2本のβストランドは、ポリ(A)オリゴヌクレオチドと結合するための細長い凹面を形成しています。ポリ(A)配列は、この凹面に沿って伸展した形で結合します。ポリ(A)への特異的な高い結合親和性（数ナノモルオーダー）は、RRMドメイン内の特定の保存されたアミノ酸残基とポリ(A)中のアデニン塩基との相互作用によって実現されています。

PABPCのC末端にあるPABPCドメインは、約75個のアミノ酸からなり、主に他のタンパク質との相互作用を仲介します。このドメインはRNAとの直接的な結合には関与せず、eRF3やPAIP1、PAIP2といったタンパク質が持つPABP相互作用モチーフ（PAM-2）と呼ばれる15残基の配列を認識します。

一方、ヒトの核内型PABP（PABPN1）の構造はまだ完全には解明されていませんが、一つのRRMドメインとアルギニンに富むC末端ドメインを持つことが分かっており、細胞質型とは構造的にも機能的にも異なると考えられています。

発現と機能調節

哺乳類におけるPABPの発現量は、翻訳レベルでのフィードバック機構によって巧妙に調節されています。PABP自身が、自身のmRNAの5'非翻訳領域（UTR）に存在するAに富む配列に結合することで、その翻訳を抑制するという自己調節を行っています。

細胞質型PABPは、C末端ドメインを介して翻訳開始因子であるeIF4Gと結合します。eIF4Gは、mRNAの5'キャップ構造に結合するeIF4Eを含むeIF4F複合体の一部です。この結合により、mRNAの5'末端と3'末端がタンパク質を介して連結され、タンパク質合成の際に特徴的なループ構造が形成されます。この相互作用は、eIF4Eとキャップ構造、PABPとポリ(A)テールの双方の結合を強固にし、リボソームが効率的にmRNAに結合し、翻訳を開始することを助けます。PABPはまた、翻訳終結因子であるeRF3とも相互作用し、翻訳が終了したリボソームが速やかにmRNAから離れ、再利用されるプロセスを促進する可能性が示唆されています。

ロタウイルスによるPABP機能の阻害

ロタウイルスは、ヒトを含む動物に感染し、消化器症状を引き起こすウイルスです。ロタウイルスの持つRNA結合タンパク質NSP3は、宿主細胞のタンパク質合成機構を乗っ取るためにPABPの機能を妨害します。NSP3はeIF4Gと結合し、本来eIF4Gに結合しているPABPを置き換えることで、宿主細胞のmRNAの翻訳を抑制します。

ロタウイルスのmRNAは3'末端がポリ(A)テールではなくGACCという配列で終わっており、このGACC配列をNSP3が認識します。ロタウイルスに感染した細胞では、末端がGACCのウイルスmRNAは活発に翻訳されますが、末端がポリ(A)である宿主mRNAの翻訳は著しく低下します。これは、NSP3がeIF4Gと結合してウイルスmRNAの翻訳複合体を形成する際にPABP-ポリ(A)複合体と競合するためと考えられています。

NSP3によってeIF4Gから遊離させられた細胞質型PABP（PABPC1）は、ウイルス感染細胞の核内に蓄積することが観察されています。この核への移行には、ロタウイルスのNSP3、宿主因子であるeIF4G、そしてRoXaNと呼ばれる別の宿主因子が必要であることが分かっています。NSP3がeIF4GやRoXaNと相互作用することが、PABPC1の細胞内局在を制御する上で重要であることが示されています。

疾患との関連：眼咽頭型筋ジストロフィー (OPMD)

PABPの一種である核内型PABPN1の遺伝子に変異が生じると、眼咽頭型筋ジストロフィー（OPMD）という遺伝性疾患を引き起こすことが知られています。OPMDは主に成人期、多くは40歳以降に発症し、特徴的な症状として顔面の筋力低下、進行性の眼瞼下垂（まぶたが垂れ下がる）、嚥下障害（食べ物や飲み込みにくくなる）、脚や臀部といった四肢近位筋の筋力低下などがみられます。多くの場合、病状が進行すると杖や歩行器が必要となる場合があります。

OPMDの原因となるPABPN1の変異は、タンパク質内のポリアラニントラクトと呼ばれる特定のアラニン配列が異常に伸長することです。この余分なアラニン配列を持つPABPN1タンパク質は、細胞内で凝集し、分解されにくい塊（封入体）を形成します。これらの凝集体が筋細胞内に蓄積すると、細胞の正常な機能が妨げられ、最終的に筋細胞の死を引き起こします。この筋細胞の進行性の喪失が、OPMD患者に見られる筋力低下の主な原因と考えられています。

興味深いことに、ポリアラニントラクトの拡大が原因となる他の疾患の多くは、転写因子に変異が起こるのに対し、PABPN1はmRNA前駆体のポリアデニル化に関わるRNA結合タンパク質である点が異なります。近年の研究では、ポリアラニントラクトの拡大だけでなく、PABPN1のRNA結合ドメインとその機能自体が病態に関与している可能性も示唆されています。

研究と治療への取り組み

OPMDに対する研究や治療法の開発が精力的に進められています。治療アプローチの一つとして、健康な筋細胞から採取した筋芽細胞を嚥下筋に移植し、新たな筋細胞の再生を促す筋芽細胞移植が提案され、臨床試験が行われています。また、既存の薬剤や開発中の化合物がOPMDの病状改善に効果があるかどうかの試験も行われています。

例えば、トレハロースという化合物は、OPMDのマウスモデルにおいて、PABPN1の凝集体形成を抑制し、病気の進行を遅らせる効果が報告されています。ドキシサイクリンという抗生物質も、マウスモデルでOPMDの毒性を軽減し、凝集体形成を防ぎ、細胞死を減少させる効果が示されています。

ヒトのPABP遺伝子

ヒトには、複数のPABPアイソフォームやパラログをコードする遺伝子が存在します。主要なものとして、核内型のPABPN1、細胞質型のPABPC1、そしてPABPC3、PABPC4、PABPC5などが知られています。

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