ETSファミリー

ETSファミリー

ETSファミリーは、動物界において非常に大きなグループを形成する転写因子群です。正式名称であるE26 transformation-specific/erythroblast transformation specificが示すように、その発見はニワトリから分離された急性白血病ウイルスE26に由来する遺伝子の解析から始まりました。現在までに、ヒトでは28種類、マウスでは27種類、線虫 Caenorhabditis elegans では10種類、そしてショウジョウバエでは9種類のETSファミリー遺伝子が同定されています。これらの因子は、多岐にわたる細胞の発生や分化の過程、そして病的な状態であるがんの発生や進行に重要な役割を果たすことが示唆されています。

分類

ETSファミリーに属する転写因子は、構造や機能の類似性に基づいて、現在までに12種類のサブファミリーに分類されています。この分類は、各メンバーの機能的な特性や細胞内での役割を理解する上で役立ちます。

構造と機能の多様性

ETSファミリーのすべてのメンバーは、DNAへの結合を担う共通の構造モチーフであるETSドメインを持っています。このドメインは、3本のアルファヘリックスと4本の逆平行ベータシートから構成される、ウィングドヘリックスと呼ばれる独特な立体構造をしています。特に、3番目のアルファヘリックスは、二本鎖DNAの主要な溝に入り込み、「GGA(A/T)」という特定のDNA配列を認識して結合します。

ETSドメインは、DNAに結合するだけでなく、他のタンパク質との相互作用にも重要な役割を果たします。ETSドメイン自体はETSファミリー内で非常に高い保存性を示しており、そのためDNAへの結合配列にもある程度の冗長性が見られます。しかし、個々のETSファミリータンパク質がどのようにして特定の遺伝子の調節を精密に行うのか、その特異性は主にETSドメイン以外の領域や、他のタンパク質との相互作用によって確立されると考えられています。

ETSファミリータンパク質は、細胞内の様々なシグナル伝達経路の「結節点」としても機能します。細胞外からの刺激に応じて活性化されたシグナルが、ETSファミリータンパク質に伝えられ、その結果として特定の遺伝子の発現が調節されます。これらの転写因子は、遺伝子の発現を促進する「アクチベーター」として、あるいは抑制する「リプレッサー」として、あるいはその両方として働くことがあります。ETSドメイン以外の領域は、ファミリーメンバー間で構造が大きく異なっており、この多様な領域が、特定のシグナル伝達経路への応答性や、アクチベーターまたはリプレッサーとしての機能特異性を決定づけています。

がんとの関連

ETSファミリーの多くのメンバーが、がんの発生や進行に深く関わっていることが明らかになっています。特に、染色体異常によって引き起こされる遺伝子融合は、ETSファミリーの転写因子が異常に機能する原因の一つとして知られています。

例えば、ユーイング肉腫という悪性骨腫瘍では、ETSファミリーに属するERG遺伝子とEWS遺伝子との間に遺伝子融合が生じ、異常な融合タンパク質が産生されることが病気の原因となります。また、早期前駆B細胞性急性リンパ性白血病の一因として、ETV6遺伝子（ETSファミリー）とJAK2遺伝子の融合が報告されています。さらに、前立腺がんにおいては、ERGやETV1といったETSファミリー遺伝子が他の遺伝子と融合することが多く確認されており、これががんの発生や悪性度に関与すると考えられています。

これらの例は、ETSファミリーの転写因子が、正常な細胞機能だけでなく、がんのような病的な状態においても中心的な役割を担っていることを示しています。その複雑な機能と調節機構の理解は、がんを含む様々な疾患の病態解明や新たな治療法開発に不可欠です。

もう一度検索