ETV6

ETV6（ETS variant transcription factor 6）は、かつてTEL（translocated ETS leukemia）とも呼ばれた遺伝子、およびそれがコードするタンパク質です。ヒトでは12番染色体短腕（12p13.2）に位置するETV6遺伝子によって作られ、細胞内で転写因子として機能します。ETV6タンパク質は、特に血液組織を含む様々な細胞種で重要な役割を果たしており、細胞の発生、成長、分化などのプロセスを制御しています。

ETV6遺伝子には多様な変異が高頻度に見られ、これが重篤な、しばしば致死的な病態を引き起こす原因となります。特に、特定の種類のがんにおいては、他の遺伝子と結合して融合遺伝子を形成し、その発生や進行を強力に促す「がん原遺伝子」として働きます。代表的な例として、チロシンキナーゼ遺伝子との融合があり、これにより細胞の増殖や生存に関するシグナル伝達が異常に活性化されます。その一方で、ETV6自体ががんの発生を抑える「がん抑制遺伝子」としての側面も持ち合わせており、機能が損なわれた短いタンパク質が作られるようになる変異も、特定のがんとの関連が指摘されています。

遺伝子の構造と機能

ヒトのETV6遺伝子は8個のエクソンから構成されており、2つの異なる開始コドンを持ちます。これにより、全長452アミノ酸からなるETV6タンパク質が合成されます。ETV6は事実上全ての細胞や組織で発現しています。マウスを用いた研究では、Etv6遺伝子を欠損させると胎生期に致死となり、卵黄嚢の血管形成不全や間葉系細胞・神経細胞の過剰な細胞死が観察されました。また、骨髄における血球細胞の生成や血管網の発生・維持にもこの遺伝子が不可欠であることが示されています。

タンパク質の構造と機能

ETV6タンパク質は、ETSファミリーと呼ばれる転写因子群に属しますが、多くの場合は標的遺伝子の転写を促進するのではなく、抑制する方向に働きます。構造的には、アミノ末端側のPNT（pointed）ドメイン、中央の調節ドメイン、カルボキシ末端側のETS型DNA結合ドメインから構成されます。PNTドメインは、ETV6自身や他の転写因子（例：FLI1）との結合（オリゴマー形成）に重要です。ETSドメインは、標的遺伝子の特定のDNA配列（5-GGAA/T-3のコンセンサス配列を含む9-10塩基対）に結合することで転写調節を行います。ETV6は細胞の分化や成長を調節する他のタンパク質とも相互作用します。例えば、ETSファミリーの別のメンバーであるFLI1と結合してその働きを阻害します。FLI1は血小板を作る巨核球の成熟を促進し、赤芽球が赤血球になるのを妨げる因子として知られています。ETV6はまた、ヒストンアセチルトランスフェラーゼであるHTATIPとも結合し、これによりETV6の転写抑制活性が増強されます。

医学的意義

先天性変異

ETV6遺伝子にまれに生じるミスセンス変異や機能喪失をもたらす変異は、ETV6関連血小板減少症（THC5）と呼ばれる遺伝性の病気の原因となります。この病気は常染色体優性遺伝形式をとり、患者さんでは血小板数の著しい減少（正常値の5%から90%程度）、軽いものから中程度の出血傾向、そして骨髄の生検で形態異常のある巨核球（核の分葉が少ないなど）や大きな赤血球（大赤血球症）が見られることが特徴です。THC5の患者さんは、血液がん（慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、B細胞性急性リンパ性白血病など）や固形がん（皮膚がん、結腸がんなど）、さらには筋疾患や胃食道逆流症といった悪性ではない病気の発症リスクも高くなることが知られています。

特定された家族性の変異として、DNA結合ドメインに変異があるL349Pや、短いETV6タンパク質が作られるN385fsなどがあります。これらの変異を持つタンパク質は正常に核へ移行できず、ETV6本来の遺伝子調節機能が低下します。これらの変異が確認された複数の家系では、血小板減少症に加えて急性リンパ性白血病の発症も報告されており、中には腎細胞がんや十二指腸がんが見られた例もあります。

後天性変異

ETV6遺伝子は、血液を作り出す造血系の細胞で様々な変異を起こしやすく、これが多様な白血病やリンパ腫の原因となります。これらの変異の多くは染色体転座を伴い、ETV6遺伝子の一部が他の染色体上の遺伝子の一部と融合して、「融合遺伝子」を形成します。この融合遺伝子からは、細胞の異常な増殖を引き起こすキメラタンパク質が作られ、「がん遺伝子」として働きます。特に、PDGFRA、PDGFRB、NTRK3、JAK2、FLT3などのチロシンキナーゼをコードする遺伝子との融合は、これらの酵素の活性を異常に高め、強力な発がんシグナルとなります。ETV6はチロシンキナーゼ以外の転写因子や様々な機能を持つタンパク質をコードする遺伝子とも融合することがあり、これによりETV6やそのパートナーの機能が失われたり異常な機能を持つキメラタンパク質が作られたりして、がんが発生します。

また、ETV6が本来持つ「がん抑制遺伝子」としての機能が失われるような後天的な変異（例：フレームシフト変異による不活性型タンパク質の産生）も、特定のがん（特に成人のT細胞性急性リンパ性白血病）と関連しており、他のがん関連遺伝子（NOTCH1など）の変異と共にがんの発生や進行に関与していると考えられています。

治療

先天性変異関連疾患（THC5）

THC5の患者さんやその家族は、定期的な血液検査によって血液腫瘍への進行がないか注意深く経過観察する必要があります。悪性転換が確認された場合や、その他の腫瘍、悪性でない合併症が見つかった場合の治療法は、遺伝性ではない同様の疾患に対する標準的な治療法に準じて行われることが多いです。

ただし、ETV6の特定の変異（L349P, N385fsなど）に関連する急性リンパ性白血病は、標準的な化学療法への反応性が低い可能性が示唆されており、より集中的な治療が必要となる場合があります。

後天性変異関連がん

ETV6遺伝子とチロシンキナーゼ遺伝子との融合によって生じた血液腫瘍や固形腫瘍の一部は、チロシンキナーゼ阻害薬による治療が有効な場合があります。例えば、PDGFRAやPDGFRBとの融合があるクローン性好酸球増多症にはイマチニブが、NTRK3との融合がある腫瘍にはラロトレクチニブやエヌトレクチニブなどが効果を示すことが臨床試験などで確認されています。FLT3との融合がある急性骨髄性白血病にはFLT3阻害薬が、JAK2との融合がある血液腫瘍にはJAK2阻害薬（ルキソリチニブなど）が有効である可能性も示唆されています。このように、融合した遺伝子の機能異常を標的とした分子標的薬が、これらのETV6関連がんの新たな治療選択肢となり得ます。

一方、ETV6-RUNX1融合遺伝子に関連する小児急性リンパ性白血病など、ETV6と他の転写因子遺伝子との融合による血液腫瘍は、融合遺伝子の種類や疾患のタイプに応じた標準的な化学療法プロトコルで治療されることが一般的です。

ETV6変異、特にETV6-NTRK3融合遺伝子に関連する固形腫瘍（乳腺分泌癌、乳児型線維肉腫など）に対しても、NTRK阻害薬などの分子標的薬が有効な治療法として期待されており、臨床開発が進められています。

これらの知見は、ETV6関連疾患の診断、予後予測、そして個別化された治療法の開発において重要な意味を持っています。

もう一度検索