FUS

FUS（Fused in Sarcoma）について

FUSは、ヒトのFUS遺伝子によってコードされる重要なタンパク質であり、腫瘍や神経疾患において中心的な役割を果たします。本タンパク質は、TLS（Translocated in Liposarcoma）やhnRNP P2（Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein P2）としても知られています。

発見の背景

FUS/TLSは、当初はヒトのがん、特に脂肪肉腫に関与する融合タンパク質として知られるようになりました。特に、FUS-CHOPという融合タンパク質は、染色体転座によって生成され、これが強力な転写活性を持つことから、がん研究において重要とされています。さらに、FUS/TLSはpre-mRNAの成熟にも関わることが判明しました。

構造的特徴

FUS/TLSはFETファミリーの一員として、EWSやTAF15といった他のタンパク質と類似の構造を持っています。特に、N末端にはQGSYリッチ領域、RNA認識モチーフ（RRM）、アルギニン残基が高度にメチル化されたRGGリピート、そしてC末端にはジンクフィンガーモチーフが存在します。

FUSの機能

FUSは、N末端領域が転写の活性化に、C末端領域がRNAやタンパク質への結合に寄与していると考えられています。FUSは様々な核酸に結合し、特にRNAとの相互作用が示されていますが、その結合の配列特異性はまだ明らかではありません。特に、GGUGというモチーフがFUS/TLSのRNA結合に関わっていることが示されています。また、FUSは転写因子やRNAポリメラーゼIIとの結合を通じて転写の開始にも寄与している可能性があります。

DNA修復におけるFUSの役割

FUSはDNA損傷部位に迅速に集結し、DNA修復過程を調整する役割を果たしています。この過程には、ヒストンデアセチラーゼであるHDAC1との直接的な相互作用が関与しており、FUSの機能喪失は神経細胞内でのDNA損傷を増加させることが観察されています。特に、FUSの異常は筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの神経変性疾患と関連していることが示されています。

臨床的な意義

FUS遺伝子の再編成は、さまざまな悪性および良性の腫瘍に関与していることが報告されており、これによりFUSの臨床的な重要性が浮き彫りになっています。ALSの表現型を示す家族内でのFUS遺伝子の変異が多数確認されており、また、前頭側頭型認知症（FTD）の一部のサブグループでも重要な役割を果たしていることが明らかになっています。

ALSにおけるFUSの毒性機構

FUSの変異型がALSを引き起こす原因については詳細は不明ですが、これらの変異はC末端の核局在シグナルに位置しており、野生型FUSは主に核内に存在します。一方、変異型は細胞質に存在し、核内機能の喪失や細胞質における機能による毒性の獲得が考えられています。

相互作用する因子

FUSは以下の因子と相互作用が示されています：

• - FUSIP1/SRSF10
• - HDAC1
• - ILF3
• - PRMT1
• - RELA
• - RNAポリメラーゼII（CTD）
• - SPI1
• - TNPO1

FUSはその多様な機能により、細胞内での重要な役割を果たし、病態の理解へ貢献しています。

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