Hsp40

Hsp40ファミリー（DnaJ）

Hsp40（heat shock protein 40 kDa）またはDnaJとして広く知られるこのタンパク質群は、主要な分子シャペロンであるHsp70（特に細菌ではDnaK）の機能を補佐する重要なコシャペロンのファミリーです。地球上の細菌からヒトまで、多様な生物種に広く存在しています。

機能

タンパク質は生合成の過程や、熱などの様々な細胞ストレスの下で、誤って折りたたまれたり、凝集して不溶性の塊となったりすることがあります。分子シャペロンは、このような異常を防ぎ、タンパク質が細胞内で正確な立体構造をとるのを助ける役割を担うタンパク質群です。特に、細菌のDnaKのようなHsp70ファミリーの主要な分子シャペロンは、ATP（アデノシン三リン酸）加水分解に伴う構造変化を利用して、まだ正しく折りたたまれていないポリペプチドに結合・放出を繰り返すことで、その折りたたみプロセスを支援します。

Hsp40（DnaJ）は、このHsp70/DnaKの機能を強力に支援する主要なコシャペロンです。Hsp70/DnaK自体は比較的弱いATP加水分解活性しか持ちませんが、Hsp40（DnaJ）との相互作用によってその活性が劇的に促進されます。また、GrpEという別のコシャペロンは、DnaKからADP（アデノシン二リン酸）を放出する速度を大幅に高めるヌクレオチド交換因子として機能します。このように、Hsp40（DnaJ）とGrpEは協調して、Hsp70/DnaKのヌクレオチド結合状態や基質結合状態を精密に調節し、細胞の正常な機能維持やストレス応答におけるシャペロン活性に不可欠な役割を果たしています。

Hsp40（DnaJ）は、Hsp70/DnaKの活性調節に加え、フォールディング途中のポリペプチド鎖に直接結合し、それらが非特異的に凝集するのを防ぐ機能も持ちます。分子シャペロンシステムによる基質認識の段階では、未フォールディングのポリペプチドはまずATP結合状態のHsp70/DnaKまたはHsp40（DnaJ）のいずれかに結合することから始まります。興味深い違いとして、Hsp70/DnaKがペプチドの主鎖と側鎖の両方に相互作用し、特定の立体構造を持つL型ペプチドに特異的な結合特性を示すのに対し、Hsp40（DnaJ）は主に側鎖と相互作用すると考えられており、L型とD型の両方のペプチドに結合できる柔軟性を持つことが示されています。この特性により、Hsp40（DnaJ）は多様な構造の基質に柔軟に対応できます。Hsp70/DnaKとHsp40（DnaJ）は同じポリペプチド鎖上で同時に結合し、三者複合体を形成することが示唆されており、この時、Hsp40のJドメインとHsp70のATPアーゼドメインがシス型で相互作用することで、効率的な基質処理が行われると考えられています。

ドメイン構造

Hsp40ファミリーのタンパク質は、一般的に3つの主要なドメイン構造を持ちます。

N末端に位置するのが、このファミリーの名前の由来ともなっているJドメインです。約70アミノ酸からなる保存された配列を持ち、このドメインを介してHsp70ファミリーシャペロン（DnaKなど）と相互作用します。Jドメインは、Hsp70のATPアーゼドメインに結合することで、そのATP加水分解を強く促進する役割を担います。

中央部には、システインリッチドメインが存在します。このドメインは、CXXCXGXG（Xは任意のアミノ酸）という特徴的なモチーフが4回繰り返される配列を持っており、亜鉛イオンに依存した特定の立体構造をとります。具体的には、2つのリピートごとに1つの亜鉛イオンが結合します。このドメインの機能については、基質結合への関与が示唆される一方で、ジスルフィド結合の組み換えを助けるジスルフィドイソメラーゼ活性を持つことが報告されています。

C末端ドメインは、Hsp40自身の分子シャペロン機能の一部や、複数のHsp40分子が会合して二量体を形成する機能に関与しており、機能発揮に重要と考えられています。

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