MLH3

MLH3は、ヒトにおいてはMLH3遺伝子によって情報が伝えられるタンパク質です。このタンパク質は、DNAミスマッチ修復（MMR）に関わるMutL homolog（MLH）ファミリーの一員として分類されます。MLHファミリーの遺伝子群は、DNAが複製される際や、生殖細胞の形成過程である減数分裂における組換えが完了した後に、ゲノムの正確さを保つ上で重要な役割を担っていると考えられています。

MLH3タンパク質がその機能を発揮するためには、MLHファミリーの他のメンバーと結合してヘテロ二量体を形成することが不可欠です。この遺伝子に体細胞レベルで変異が生じると、マイクロサテライトと呼ばれる短い繰り返し配列の長さが変化しやすくなるマイクロサテライト不安定性を示す腫瘍において、その変異が頻繁に検出されることが知られています。また、生殖細胞系列に受け継がれる変異は、遺伝性の疾患である遺伝性非ポリポーシス大腸癌7型（HNPCC7）の原因の一つとなることが報告されています。MLH3遺伝子からは、選択的スプライシングという過程によっていくつかの異なる転写バリアントが作られますが、その中でも完全な構造が詳細に解析されているのは、これまでのところ2種類に限られています。

DNAのミスマッチ修復という役割に加え、MLH3は生殖細胞の形成過程で起こる減数分裂における乗換え（crossing-over）にも深く関与しています。具体的には、MLH3はMLH1という別のMLHファミリータンパク質と結合してヘテロ二量体を形成します。このMLH1-MLH3ヘテロ二量体は、例えばマウスの卵母細胞が減数第二分裂へと進行するために必須であると考えられています。

MLH1-MLH3ヘテロ二量体は、減数分裂時における乗換えの過程を積極的に促進する働きを担っています。減数分裂での遺伝子の組換えは、しばしば染色体のDNA二本鎖切断から始まります。切断が発生すると、まず切断された端の5'側のDNAが削り取られるresectionと呼ばれる過程が起こります。続いて、strand invasionと呼ばれる過程が生じます。これは、切断されていない相同染色体のDNA鎖の中に、切断されたDNAの張り出した3'末端部分が入り込み、Dループと呼ばれる構造を形成する現象です。この後に、遺伝子情報の交換が生じ、最終的に乗換え型（CO型）の組換え、または非乗換え型（NCO型）の組換えのいずれかが完了します。乗換え型組換えが生じる経路は、ダブルホリデイジャンクション（DHJ）という中間体の形成を伴います。乗換え型組換えが無事に完了するためには、このホリデイジャンクションという特殊なDNA構造が解消されることが絶対に必要となります。

出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeを用いた研究でも、マウスの場合と同様に、MLH3がMLH1と結合してヘテロ二量体を形成することが確認されています。酵母の減数分裂において乗換え型組換えを達成するためには、MLH1-MLH3ヘテロ二量体がホリデイジャンクション構造を適切に解消する作用が求められます。MLH1-MLH3ヘテロ二量体は、DNAに一本鎖の切断を導入するエンドヌクレアーゼとして機能し、特に超らせん状態の二本鎖DNAに対して作用することが示唆されています。このヘテロ二量体は、ホリデイジャンクション構造に対して特異的に結合する能力を持っているほか、減数分裂時にホリデイジャンクション構造を処理するために働く、より大きな分子複合体の一部として機能している可能性も考えられています。出芽酵母において、MLH1-MLH3ヘテロ二量体（MutLγとも呼ばれます）は、Exo1やSgs1（ヒトのBLMタンパク質に相当するオルソログ）といった他のタンパク質と共に、joint molecule resolution pathwayと呼ばれる経路を構成しており、この経路が酵母における乗換えの大部分を生み出しています。哺乳類においても、同様の機能が期待されています。

MLH3はまた、MSH4という別のタンパク質と互いに作用し合うことが実験的に示されています。

このように、MLH3はDNAの正確な維持だけでなく、遺伝的多様性を生み出す減数分裂の過程においても、MLH1との複合体として中心的な役割を果たしている極めて重要なタンパク質であると言えます。

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