Mad1

Mad1

Mad1（mitotic arrest deficient 1）は、細胞分裂において極めて重要な役割を果たすタンパク質であり、酵母から哺乳類に至るまで幅広い真核生物でその機能が保存されています。その名称「Mad（mitotic arrest deficient）」は、微小管の脱重合による細胞周期停止に異常が見られる変異体として酵母で初めて同定されたことに由来します。これらの変異体は、微小管重合阻害剤が存在しても有糸分裂が適切に停止せず、細胞分裂が遅延しないという特徴を持っていました。Mad1は、細胞周期の正確な進行を保証する監視機構である「紡錘体チェックポイント（SAC）」の主要な構成要素の一つです。SACは、染色体が紡錘体微小管に適切に接着しているかを監視し、すべての染色体が正しく配置されるまで細胞が後期へと移行するのを防ぐ働きを担っています。

機能概要

真核細胞では、微小管の重合が阻害されると有糸分裂が停止します。これはSACの働きによるものであり、SACは紡錘体の状態を監視し、すべてのキネトコア（染色体と微小管が結合する部位）が紡錘体に適切に、かつ双極性に接着していることを確認してから、中期から後期への移行を許可します。SACが活性化している間は、下流のエフェクターである後期促進複合体（APC/C）の活性を阻害することで、細胞周期調節因子の分解を防ぎ、後期への移行を物理的にブロックします。Mad1はこの経路において中心的な役割を担っており、特に未接着のキネトコアに集積し、未接着状態の存在を感知するセンサーとして機能します。Mad1が失われるとSAC機能が損なわれ、染色体分離の異常につながります。

作用機序

Mad1は、SACのもう一つの重要な構成要素であるMad2を未接着のキネトコアへと呼び寄せ、有糸分裂停止シグナルを増幅させる働きがあります。細胞質に存在する遊離型のMad2は、通常、不活性な開いたコンフォメーション（o-Mad2）をとっています。Mad1に結合すると、Mad2は活性型の閉じたコンフォメーション（c-Mad2）へと構造変化します。Mad1は2分子のc-Mad2と共に安定なヘテロ四量体を形成しますが、これに加えて、Mad1/c-Mad2複合体は、細胞質の遊離型o-Mad2を触媒的にc-Mad2へと変換する能力を持ちます。このようにして生成されたc-Mad2は、まだ完全には解明されていない機構を介してCdc20に結合し、Mad2-Cdc20複合体を形成します。この複合体は紡錘体チェックポイント複合体（MCC）の不可欠な構成要素であり、MCCがAPC/Cに結合してその活性を強く阻害することで、細胞周期が中期で停止します。

機能調節

Mad1の機能は、リン酸化などの翻訳後修飾によって精密に調節されています。特に、上流のキナーゼであるMps1とBUB1がMad1の機能調節に関与することが示唆されています。Mps1はMad1をリン酸化し、Mad1とMad2のキネトコアへの局在や相互作用の動態を調節すると考えられています。BUB1もMad1をキネトコアへリクルートし、未接着キネトコアの存在下でMad1を活性化する役割を担います。一方、染色体が適切に接着すると、SACの阻害因子であるp31cometが機能します。p31cometはMad1を阻害し、Mad1を介したMad2のコンフォメーション変化や、その後のMad2とCdc20の結合を防ぐことで、SACを解除し、後期への移行を許可します。

構造的特徴

生化学的な解析により、Mad1は約90 kDaの分子量を持つタンパク質で、特徴的な桿状のコイルドコイル構造を持つことが予測され、その構造が結晶解析によって確認されています。特にヒトMad1-Mad2四量体複合体の構造解析から、2つのMad1単量体がN末端側のヘリックスによって形成される平行型コイルドコイル構造を介して強固に結合していることが明らかになっています。Mad1のMad2結合ドメインは、このコイルドコイル構造の末端に位置する領域に存在します。興味深いことに、Mad1はMad2-Cdc20複合体の形成速度を低下させる機能を持つことが示唆されており、これにより生体内でのMad1は競合的な阻害因子としても作用しうることが示唆されています。また、Mad1とMad2の結合は独特で、Mad2のC末端がMad1に対して折り畳まれる形で結合しており、この結合様式からMad1-Mad2複合体からのMad2の放出には特別なコンフォメーション変化が必要であると考えられています。

がんとの関連

染色体数の異常（異数性）は、ダウン症候群のような先天性疾患の原因となるだけでなく、がん細胞でも高頻度で観察される特徴です。SACは正確な染色体分離に不可欠な機能を持つため、SACの機能異常、特に機能不全が腫瘍形成の原因となる、あるいは少なくとも腫瘍形成を促進する可能性が長らく推測されてきました。しかし、この推測に反して、がん細胞においてSACの構成要素が欠損するとアポトーシス（プログラムされた細胞死）が誘導されるという報告もあります。この事実は、SACの機能を不活性化することが、急速に増殖するがん細胞を選択的に死滅させる新たな治療戦略につながる可能性を示唆しています。ただし、Mad1を含むSACの機能不全、アポトーシス、そしてがんの発生・進行の間の分子的な関係は、まだ十分に理解されているとは言えず、今後の研究が待たれています。

関連項目

* Mad2

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