異数性

染色体異数性（Aneuploidy）

染色体異数性とは、細胞が通常持つ染色体の数に異常が生じた状態を指します。ヒトの体細胞は通常、46本（23対）の染色体を持っていますが、異数性を示す細胞では、例えば45本や47本のように特定の染色体が増減しています。この状態は、染色体の完全なセットが丸ごと増減する「倍数性」とは異なり区別されます。完全な染色体セットを持つ細胞は「正倍数性」と呼ばれます。

染色体と正常な数

ヒトの体細胞の大部分は、母親と父親からそれぞれ受け継いだ23本ずつの染色体が対になり、合計46本で構成されています。このうち22対は体のさまざまな情報を司る常染色体で、大きい順に1番から22番まで番号が付けられています。残りの1対は性別を決める性染色体で、女性はX染色体を2本、男性はX染色体とY染色体を1本ずつ持ちます。ただし、生殖に関わる細胞（配偶子、つまり精子や卵）は、対になっていない23本の染色体のみを持ちます。血液中の成熟した赤血球のように、核を持たない細胞には染色体自体が存在しません。細胞の中の染色体の種類と構成は「核型」として観察されます。

発生と臨床的影響

常染色体の数の異常（異数性）が生じた場合、多くは発生初期に細胞の生存が困難となり、流産の主な原因となります。しかし、一部の異数性では出産に至るケースも存在します。出生児に見られる常染色体の余剰で比較的多いのは、21番、18番、13番染色体のトリソミー（3本存在すること）です。例えば、最も頻度の高い常染色体異数性である16トリソミーは、全ての細胞が異常を持つ場合は胎児の生存はほぼ不可能ですが、一部の細胞のみに異常がある「モザイク」と呼ばれる状態であれば生存可能な場合があります。

新生児が生存可能な常染色体異数性の中で最も多いのは、21番染色体が3本ある21トリソミーで、これがダウン症候群の原因です（およそ800人に1人の頻度）。18番染色体が3本ある18トリソミー（エドワーズ症候群）は6,000人に1人、13番染色体が3本ある13トリソミー（パトウ症候群）は10,000人に1人の頻度で発生します。これらの疾患を持つ新生児のうち、18トリソミーや13トリソミーでは約10%が1歳まで生存できるとされています。

発生機構

染色体異数性は、細胞が分裂する際に、染色体が二つの娘細胞へ正確に分配されないエラー（染色体不分離）によって引き起こされます。このエラーの主な原因としては、細胞分裂の進行を監視するM期チェックポイントの機能不全が挙げられます。このチェックポイントが正常に働かないと、染色体が紡錘体に適切に結合しているかの確認が不十分なまま分裂が進んでしまうことがあります。その結果、一方の娘細胞には特定の染色体が余分に、もう一方には不足した状態で受け継がれてしまいます。

また、染色体の一部が両方の紡錘体極に同時に結合するメロテリック接着も、染色体不分離の原因となります。この異常な結合が修正されないと、染色体が適切なタイミングで分離できず、異数性を引き起こします。このメカニズムは特に体細胞分裂やがん細胞で重要です。さらに、紡錘体が3つ以上の極を持つ「多極紡錘体」の形成も、染色体を複数の娘細胞に不均等に分配させ、異数性の原因となります。四倍体細胞（染色体セットが通常の2倍ある細胞）からの分裂も、がん細胞における異数性発生のメカニズムの一つと考えられています。

疾患との関連

がんと異数性

異数性は、事実上ほとんど全てのがん細胞に共通して見られる特徴です。異数性ががんの原因であるという考えは古くから提唱されており、現在もがん研究の重要なテーマの一つです。がん細胞における染色体数の異常（体細胞モザイク異数性）は、多くの場合、染色体不安定性（細胞分裂時の染色体分離の欠陥）によって後天的に生じたものです。このため、異数性を引き起こす分子的な仕組みは、新しい抗がん剤の開発ターゲットとしても注目されています。特定の薬剤（例: レスベラトロール、アスピリン）が異数性細胞の前駆体となりうる四倍体細胞を選択的に排除する効果が動物実験で示唆されており、そのメカニズムにはAMPKの活性化が関わる可能性が示唆されています。

M期チェックポイントの変化は腫瘍発生において重要な役割を果たし、直接的な異数性誘発因子となり得ます。また、がん抑制遺伝子であるp53の機能喪失は、ゲノムの不安定性を招き、異数性の原因となることがあります。さらに、染色体の切断が起こりやすい遺伝性疾患（染色体不安定性症候群）を持つ人々は、特定のがんを発症しやすい傾向があり、これもがんにおける体細胞異数性の重要性を示唆しています。

異数性が高い腫瘍細胞は、免疫システムからの攻撃を回避する能力が高いことも示されています。このことから、染色体数の異常パターンが、プレシジョン免疫療法など特定の治療法に対する効果を予測するバイオマーカーとなる可能性も探られています。例えば、悪性黒色腫の患者では、体細胞のコピー数変化が大きいほど、免疫チェックポイント阻害薬の一種である抗CTLA4抗体治療の効果が低いことが報告されています。

異数性の形成には遺伝的な要因だけでなく、エピジェネティクス（DNA配列の変化を伴わない遺伝情報の伝達）も関与しているという研究も進んでいます。特にDNAメチル化やヒストン修飾の異常は、がん細胞で非常に頻繁に見られるエピジェネティックな変化であり、これらの変化が異数性の発生に寄与する可能性が指摘されています。

脳における異数性モザイク

哺乳類の脳にも、異数性を持つ細胞が少数ながら存在することが報告されています。これは体細胞モザイクと呼ばれる状態の一つで、神経細胞の発生過程での染色体分離エラーによって生じると考えられています。こうした異数性細胞が脳の機能にどのように関わるかについては議論があり、正常な神経回路の一部となる可能性が示唆される一方で、近年の一細胞解析技術を用いた研究では、脳内の異数性細胞は非常にまれであるという見解も示されています。

部分異数性

異数性は染色体全体だけでなく、染色体の一部が増えたり失われたりする「部分異数性」として生じることもあります。これは部分モノソミー（一部が1本のみ）や部分トリソミー（一部が3本）と呼ばれます。部分異数性は、染色体の一部が別の染色体と入れ替わったりくっついたりする「転座」などの構造異常によって生じることが多いです。例えば、特定のロバートソン転座を持つ親から生まれた場合、見かけ上の染色体数は45本や46本でも、特定の染色体（例: 21番染色体）の一部が機能的に3コピー存在し、ダウン症候群の原因となることがあります（ダウン症候群の症例の5%未満）。また、染色体の一部が鏡像のように重複した「イソ染色体」が形成された場合も、イソ染色体上の領域は部分トリソミー、対応する失われた領域は部分モノソミーとなります。

異数性誘発因子

様々な環境因子や化学物質が、細胞の染色体数を変化させる「異数性誘発因子」として知られています。例えば、X線は染色体を傷つけたり、紡錘体に影響を与えたりすることで異数性を引き起こす可能性があります。コルヒチンのような化学物質も、細胞の骨格を形成する微小管に作用し、染色体分離を妨げることで異数性を誘発することがあります。

男性の場合、生活習慣や環境曝露、職業上の要因も精子の異数性のリスクを高めることが報告されています。タバコの煙に含まれる化学物質はDNAを損傷させ、精子の異数性を増加させます。例えば、喫煙者は特定の染色体（13番、性染色体など）の数が異常な精子を持つ割合が高いことが示されています。工業用化学物質であるベンゼンへの職業的曝露も、精子の性染色体異数性の増加と関連が見られます。さらに、フェンバレレートやカルバリルといった一部の殺虫剤への曝露も、精子のDNA損傷や染色体数の異常を増加させることが報告されています。

また、フッ素を含む有機化合物であるパーフルオロ化合物（PFC）は、多くの市販品に含まれており、ヒトへの曝露が確認されています。PFCに汚染された血液や精漿を持つ男性では、精子のDNA断片化や染色体異数性が増加しているという報告があります。

診断

異数性を診断するための最も標準的な方法（ゴールドスタンダード）は「核型解析」です。これは、培養した細胞の染色体を顕微鏡で観察し、その数や形、構造を調べる細胞遺伝学的な検査です。特に胎児の出生前診断では、羊水や絨毛組織から採取した細胞を用いて行われます。しかし、細胞の培養と解析に時間がかかる（10日から21日程度）ことが課題となる場合があります。

より迅速な診断法として、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）、様々なPCR技術（定量PCR、定量蛍光PCR、リアルタイムPCRによる遺伝子量解析）、一塩基多型を用いた定量質量分析、比較ゲノムハイブリダイゼーション（CGH）などの分子細胞遺伝学的な手法が開発されています。これらの方法を用いることで、特定の染色体の異数性を短時間で検出することが可能です。

検体の採取方法も進化しており、侵襲性の低い方法が開発されています。胎児の出生前診断では、羊水検査や絨毛採取が用いられますが、近年では母体の血液中にごく少量含まれる胎児由来のDNA（セルフリー胎児DNA, cffDNA）を分析することで、胎児の異数性を検出する非侵襲的な検査も行われるようになっています。

用語の分類

染色体の構成が正常な二倍体（ヒトでは46本）から逸脱した状態を広く「ヘテロプロイディー（heteroploidy）」と呼びます。このヘテロプロイディーは、染色体の完全なセットが増減する「ユープロイディー（euploidy）」（倍数性など）と、特定の染色体が増減する「アニュプロイディー（aneuploidy）」（異数性）に分類されます。

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