N-ホルミルメチオニン

N-ホルミルメチオニン（N-formylmethionine、fMet）

N-ホルミルメチオニン（fMet）は、必須アミノ酸であるメチオニンの誘導体であり、そのアミノ基にホルミル基（-CHO）が付加された構造を持ちます。この独特の修飾は、特定の生物群や細胞内小器官において、タンパク質合成の開始に不可欠な役割を果たしています。主に細菌や、真核生物の細胞内に存在するミトコンドリアおよび葉緑体といったオルガネラで利用されます。一方で、真核生物の細胞質や古細菌では、タンパク質合成の開始アミノ酸としてfMetは用いられず、通常は非修飾のメチオニンが使用されます。この違いは、生命進化の過程や細胞内共生説とも関連付けられています。

タンパク質合成における役割

fMetの主要な機能の一つは、タンパク質翻訳における開始アミノ酸としての働きです。細菌の細胞質では、リボソームによるタンパク質合成が始まる際、常に最初の（N末端の）アミノ酸としてfMetが組み込まれます。これは、mRNA上の開始コドンであるAUGと特異的に結合するアンチコドンを持つ、専用のイニシエーターtRNA（tRNA^fMet^）によってリボソーム・mRNA複合体へと運ばれるためです。興味深いことに、AUGコドンはメチオニンもコードしていますが、翻訳が開始される際のAUGに対してはfMetが、それ以降に現れるAUGに対しては通常のメチオニンが区別して利用されます。この巧妙な機構により、ポリペプチド鎖の適切な開始が保証されています。

メチオニンにホルミル基が付加される反応は、メチオニルtRNAホルミルトランスフェラーゼという酵素によって触媒されます。この修飾は、メチオニンがアミノアシルtRNA合成酵素によってtRNA^fMet^に結合された後に起こります。メチオニンはtRNA^fMet^だけでなく、通常のtRNA^Met^にも結合しますが、ホルミルトランスフェラーゼはtRNA^fMet^に結合したメチオニンのみを認識し、ホルミル化を行います。この特異性が、開始アミノ酸としてのfMetの生成を制御しています。

合成されたタンパク質のN末端に付加されたfMetは、通常、翻訳が完了した後、連続した酵素反応によって除去されます。まず、ペプチドデホルミラーゼがfMetからホルミル基を取り外し、通常のメチオニンに戻します。次に、メチオニンアミノペプチダーゼが、そのN末端のメチオニンを切断して除去します。この後続処理によって、多くの成熟タンパク質ではN末端のfMet（またはそれに由来するメチオニン）は存在しません。

真核生物においても、その細胞内小器官であるミトコンドリアや、植物細胞の葉緑体では、細菌と同様にfMetからタンパク質合成が開始されます。ミトコンドリアや葉緑体のタンパク質合成機構が細菌と多くの共通点を持つことは、これらが太古の細菌が真核細胞に取り込まれて共生関係を築いたとする「細胞内共生説」を支持する強力な証拠の一つとされています。

免疫系との関連

fMetは、主に細菌によって生産されるタンパク質のN末端に存在するため（オルガネラ由来のものを除く）、ヒトを含む真核生物の免疫系にとっては、自己の細胞とは異なる「非自己」の目印として機能することがあります。かつては、fMetを含むタンパク質やペプチドが、侵入した細菌を免疫細胞に認識させる主要なシグナルと考えられていました。

顆粒球のような免疫細胞は、fMetで始まるタンパク質に特異的に結合する能力を持っています。これにより、血流中の他の白血球を感染部位へと誘導し、細菌を貪食・殺傷するなどの防御応答（食作用など）を活性化させます。

しかし、近年では、ミトコンドリアや葉緑体もfMetを含むタンパク質を合成することから、fMetが単に自己と非自己を区別する分子であるという見方だけではなくなってきました。より新しい免疫の「デンジャーモデル」では、fMetを含むオリゴペプチドやタンパク質は、生体にとって危険な状況、例えば感染による細菌の破壊時や、組織の損傷によって細胞が壊れた際に、その細胞内のミトコンドリアなどから放出される「アラームシグナル」として捉えられています。これにより、fMetは炎症反応などを引き起こす危険信号としての役割を担うと考えられています。

fMetを含む代表的なペプチドであるfMLP（N-ホルミルメチオニル-ロイシル-フェニルアラニン）などは、白血球の細胞膜上にあるGタンパク質共役型受容体、特にFPR1やFPR2といったホルミルペプチド受容体（FPRs）に結合し、細胞を活性化させます。これらの受容体を介したシグナル伝達は、自然免疫応答の中心的な役割を果たし、急性炎症反応を開始させるとともに、他の条件下ではその応答を抑制・終結させる調節機能も担っています。

このように、fMetは単なるタンパク質合成の開始アミノ酸にとどまらず、生体防御システムにおいても重要な役割を担う多機能分子です。

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