PRC2

PRC2（ポリコーム抑制複合体2）

ポリコーム抑制複合体2（PRC2）は、細胞のクロマチン構造を制御し、遺伝子のオン/オフを調節するエピジェネティックなメカニズムにおいて中心的な役割を果たすタンパク質複合体です。この複合体は、ポリコーム群タンパク質（PcG）と呼ばれるタンパク質ファミリーに属しており、PcGファミリーは主に二つの主要な複合体クラス、PRC1とPRC2に分けられます。PRC2は、これらの複合体の中でも、特に遺伝子発現の抑制を開始する段階に関与しています。

機能と分子メカニズム

PRC2の最も特徴的な機能は、ヒストンのメチル化酵素としての働きです。具体的には、クロマチンを構成する主要なタンパク質であるヒストンH3の27番目のリジン残基（H3K27）にメチル基を付加する活性（ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性）を持ちます。このH3K27に三つのメチル基が付加された状態（H3K27me3）は、遺伝子発現が抑制された不活性なクロマチン領域の強力な目印となります。PRC2は、ゲノム上の特定の標的領域、しばしばポリコーム応答エレメント（PRE）と呼ばれる配列に最初にリクルートされ、このH3K27me3修飾を導入することで、標的遺伝子の転写をサイレンシング（抑制）します。

確立されたH3K27me3マークは、PRC2自身や他のクロマチン因子が結合するためのプラットフォームとなり得ます。PRC2は、既に導入されたH3K27me3マークを認識して結合する能力を持つことで、この抑制性のヒストン修飾を近隣のヌクレオソームへと「読み取り・書き込み」を繰り返し、サイレンシングされた領域を拡大していくと考えられています。

PRC1との連携

遺伝子サイレンシングのプロセスには、もう一つの主要なPcG複合体であるPRC1との密接な連携が不可欠です。PRC2がサイレンシングの開始とH3K27me3マークの導入を担うのに対し、PRC1は一度確立されたサイレンシング状態を安定化させ、細胞分裂を経てもその遺伝子抑制状態が維持される「細胞記憶」の基盤を形成します。PRC1はまた、ヒストンH2Aの119番目のリジン残基をモノユビキチン化する別のエピジェネティック修飾（H2AK119Ub1）も行い、これも遺伝子抑制に関与します。これらPRC2とPRC1の協調的な働きによって、長期にわたる安定的な遺伝子発現制御が可能となります。

構成要素

PRC2複合体は、複数の主要なサブユニットから構成されます。哺乳類、例えばマウスでは、主に以下の四つのコアサブユニットが同定されています。

Suz12 (Suppressor of zeste 12)：ジンクフィンガー構造を持ち、複合体の形成や機能に重要です。
Eed (Embryonic ectoderm development)：他のサブユニットとの相互作用を仲介し、H3K27me3への結合に関与します。
Ezh1またはEzh2 (Enhancer of zeste homolog 1/2)：SETドメインを持ち、ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を担う触媒サブユニットです。通常、どちらか一方が複合体に含まれます。
RbAp48 (Retinoblastoma associated protein 48)：ヒストンとの結合に関与します。

これらのサブユニットが集合することで、PRC2複合体として機能を発揮します。

生物における役割と重要性

PRC2は進化的に非常によく保存されており、哺乳類、昆虫、菌類、植物など、多くの多細胞生物に存在します。その機能は、細胞の発生や分化の過程において極めて重要です。特定の細胞系譜へと分化する際に、不必要となる遺伝子群を永続的にサイレンシングすることで、細胞のアイデンティティを確立・維持する役割を担います。

具体的には、以下のような生物学的プロセスに関与することが知られています。

X染色体不活性化: 哺乳類のメスにおいて、二本あるX染色体のうち一方を不活性化するプロセス。
幹細胞性の維持: 幹細胞が未分化な状態を維持するために、分化に関わる遺伝子を抑制する働き。
* ゲノムインプリンティング: 特定の遺伝子が、親から受け継いだ片方のアレル（対立遺伝子）のみから発現する現象。

疾患との関連

PRC2の機能異常は、様々な疾患と関連しています。特に、がんにおいてPRC2の構成要素の発現量や遺伝子に変異が見られることが多く報告されています。ヒトの様々ながんにおいて、PRC2サブユニットの機能を失わせる変異（機能喪失型変異）と、機能を過剰にする変異（機能獲得型変異）の双方が同定されており、PRC2ががんの発生や進行において複雑な役割を担っていることが示唆されています。PRC2の異常は、細胞の増殖、生存、転移などに影響を与え得ます。

DNA損傷応答への寄与

近年、ポリコーム群遺伝子は、細胞がDNA損傷を受けた際の応答にも関与することが示されています。PRC2複合体はDNAの二本鎖切断部位に集積し、そこで損傷を修復するメカニズムの一つである非相同末端結合（NHEJ）を促進する可能性があることが研究から示唆されており、がんに対する生体内の防御機構の一部としても機能していると考えられます。

植物におけるホモログ

植物のモデル生物であるシロイヌナズナにおいても、PRC2のコアサブユニットに対応する多くのホモログ（類似遺伝子）が同定されています。例えば、Suz12のホモログとしてはEMF2、VRN2、FIS2などが、EedのホモログとしてFIE、Ezh1/Ezh2のホモログとしてCLF、SWN、MEAなどが、RbAp48のホモログとしてMSI1などが知られており、植物の発生や花芽形成、種子形成などにおいて重要な役割を果たしています。

このように、PRC2は多様な生物において、エピジェネティックな遺伝子サイレンシングを通じて、発生、分化、そしてゲノムの安定性維持に不可欠な働きを担う重要な分子複合体です。

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