SMUG1

SMUG1（single-strand-selective monofunctional uracil-DNA glycosylase 1）は、ヒトでは_SMUG1_遺伝子によってコードされる酵素です。この酵素は、細胞の核内に存在するクロマチン中の一本鎖DNAおよび二本鎖DNAからウラシル塩基を取り除くグリコシラーゼとして機能し、DNAの塩基除去修復（Base Excision Repair; BER）経路において重要な役割を果たしています。

機能

SMUG1は、DNA中に誤って取り込まれた、あるいは化学的に変化したウラシルやその誘導体を処理する、主要なウラシルDNAグリコシラーゼ（UDG）の一つです。その基本的な機能は、DNA鎖からウラシル塩基を取り除くことにあります。SMUG1は、一本鎖DNAと二本鎖DNAのどちらからでもウラシルを除去する能力を持っています。DNAからウラシルを取り除く修復プロセスは、遺伝情報の恒常性を保ち、突然変異の発生を防ぐ上で極めて重要です。これまでの研究から、DNA複製時に誤って挿入されたウラシルとグアニンが対になってしまった「U:Gミスペア」の修復に関しては、主にUNGとSMUG1がその役割を担っていると考えられています。

また、SMUG1は、免疫系の重要なプロセスである抗体遺伝子の多様化の過程でも機能します。この過程では、DNAにウラシルが導入されることがあり、そのウラシルを除去することが抗体の多様性を生み出す上で欠かせません。UNGはこの過程における主要なウラシル除去酵素ですが、UNGの機能が損なわれた場合には、SMUG1がバックアップとして機能し、抗体遺伝子の多様化を支援することが分かっています。

さらに、SMUG1はウラシルだけでなく、いくつかのピリミジン酸化産物も除去する能力を持ちます。特に、チミジンが酸化されて生じる5-ヒドロキシメチルウラシル（5-hmU）をDNAから特異的に除去するという独自の機能も有しています。

がんにおける役割

SMUG1の発現レベルの変動は、がんの発生や進行に複雑に関わることが示唆されています。SMUG1の転写産物量が減少すると、DNA修復能力が低下し、結果として変異率や染色体不安定性が高まる可能性があります。これは、悪性クローンの選択を促す可能性があります。マウスを用いた研究では、_Smug1_遺伝子の機能が失われると、がんに対する感受性が高まることが報告されています。ヒトの乳がんにおいては、SMUG1の転写産物量が少ないほど予後が悪い傾向が見られ、攻撃的な腫瘍の表現型と関連することが分かっています。また、SMUG1の発現が低い腫瘍では、DNA修復関連遺伝子である_BRCA1_、_ATM_、_XRCC1_の機能喪失との関係も指摘されており、これはSMUG1の低発現が引き起こすゲノム不安定性を示唆しています。

臨床前研究では、SMUG1の欠失が一般的な化学療法薬である5-フルオロウラシル（5-FU）に対する感受性を高めることが明らかになっています。一方で、胃がんなど特定のがん種では、SMUG1の発現が高いことが悪い臨床病理学的所見と関連するという逆の傾向も見られます。これにはいくつかの説明が考えられますが、一つには、胃がんでは慢性的な炎症が発がんの原動力となっているケースが多く、炎症環境では酸化損傷塩基が豊富に存在することから、SMUG1がこれを効率的に修復することががん細胞の生存に有利に働く、という可能性が挙げられます。このように、SMUG1は発がんプロセスにおいて単純ではない役割を担っており、その作用はがんの種類や微小環境によって異なる可能性があります。

薬剤応答における役割

5-FUは、多くのがん腫瘍に対して広く用いられる抗がん剤ですが、DNAに損傷を引き起こす経路が複数あります。5-FUの代謝産物は、DNA複製時に誤ってウラシルや5-FU自体がDNA鎖に組み込まれる原因となります。ゲノムに組み込まれたウラシルや5-FUの除去に対処しているのは、主にUNGとSMUG1であると考えられています。現在の研究では、5-FU治療に対する感受性の高さは、UNGではなくSMUG1の機能レベルとより強く関連している可能性が示唆されています。このことから、SMUG1は将来的に、がん患者の薬剤応答を予測するためのバイオマーカーとして利用できる可能性があり、また、特定のがん腫瘍において薬剤抵抗性を獲得するメカニズムの一部として機能している可能性も指摘されています。

相互作用

SMUG1は、RBPMSやDKC1といった他のタンパク質と相互作用することが研究により確認されています。

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