BRCA1
BRCA1（ブラカワン）は、乳癌感受性遺伝子Iとも呼ばれる、細胞の増殖を制御する上で極めて重要ながん抑制遺伝子の一つです。この遺伝子は、細胞内のDNA損傷を修復する中心的な役割を担っており、遺伝情報の安定性を維持しています。
BRCA1遺伝子に異常（変異）が生じると、DNA修復機能が損なわれ、細胞に遺伝的な不安定性が蓄積します。この状態は、最終的に乳癌や卵巣癌といった悪性腫瘍の発生リスクを高めることが知られており、「遺伝性乳癌・卵巣癌症候群（HBOC）」の主要な原因遺伝子とされています。
BRCA1遺伝子は、ヒトの17番染色体の長腕、特に17q21.32という領域に位置しています。その存在は、1990年にカリフォルニア大学バークレー校のメアリー＝クレア・キングらの研究によって、家族性の早期発症型乳癌の原因が17番染色体にあることが示唆されたことに始まります。その後、1994年にはユタ大学の三木義男らによって、この原因遺伝子であるBRCA1が詳細に同定されました。
BRCA1遺伝子から作られるBRCA1タンパク質は、細胞の核内で他の多くの腫瘍抑制因子と共に巨大な複合体を形成します。この複合体は、特にDNAの相同性組換え修復と呼ばれるメカニズムにおいて中心的な働きをします。これは、損傷したDNA鎖を、同じ情報を持つもう一方の染色体（相同染色体）を鋳型にして正確に修復する高精度なシステムです。
BRCA1タンパク質は、DNA損傷が発生すると、そのシグナルを受け取って活性化されます。細胞周期に応じてリン酸化を受けるほか、DNA損傷に伴って特異的なリン酸化を受け、DNA修復の現場に集まります。そこで、DNAのらせん構造をほどき、相同組換え修復を助けるRAD51などのタンパク質と協力して損傷部位の修復を行います。もしBRCA1や、RAD51と結合するBRCA2といった遺伝子に変異があると、この重要なDNA修復プロセスが効率よく行われなくなり、細胞はDNA損傷に対して脆弱になります。実際、BRCA1の機能が部分的に失われた培養細胞は、X線などのDNA損傷を引き起こす刺激に対する感受性が高まることが実験的に確認されています。
BRCA1遺伝子に変異を持つ家系では、若年での乳癌発症や、両側の乳房に癌ができる両側性乳癌の頻度が高いことが特徴です。また、卵巣癌を併発するケースも多く見られます。
特に、BRCA1またはBRCA2のいずれかに変異を持つ場合、生涯のうちに乳癌を発症する確率は極めて高くなります（アメリカ合衆国のデータでは80%以上とされる場合もあります）。このような高いリスクを持つ遺伝子変異キャリアに対しては、予防的な医療介入が選択肢となります。例えば、予防的な乳房切除や卵巣・卵管切除などが行われることがあります。女優のアンジェリーナ・ジョリーが遺伝子検査でBRCA1に変異が見つかったことを公表し、リスク低減のために予防的切除を行ったことは、この問題に対する社会的な認知度を高めるきっかけとなりました。
BRCA1やBRCA2の変異によって生じた癌は、増殖が速く、これまでの治療法では効果が限定的な場合がありました。しかし近年、DNA修復経路の別の酵素を標的とするPARP阻害薬（ポリADPリボースポリメラーゼ阻害薬）が有望な治療薬として登場しています。
代表的なPARP阻害薬であるオラパリブなどは、DNAの1本鎖切断修復に関わるPARP酵素を阻害します。BRCA1やBRCA2に変異を持つ腫瘍細胞は、相同組換え修復という主要なDNA修復経路が機能不全に陥っています。こうした細胞がPARP阻害薬によってもう一つの修復経路（1本鎖切断修復）も断たれると、DNA損傷を全く修復できなくなり、細胞死（アポトーシス）に至ります。これは、「合成致死」と呼ばれるメカニズムに基づいた治療法であり、BRCA変異を持つ癌に対して高い治療効果が期待されています。オラパリブはすでに臨床で使用されており、同様のPARP阻害薬であるタラゾパリブなども開発が進められています。
BRCA1およびBRCA2の遺伝子の単離と同定に関する技術は、かつてMyriad Genetics社によって米国で特許が取得されていました。しかし、この特許の有効性を巡っては大きな論争が巻き起こり、訴訟へと発展しました。アメリカ自由人権協会などが提訴した裁判は、連邦控訴裁判所での特許有効判断を経て、最終的に2013年6月に合衆国最高裁判所まで争われました。
最高裁は全員一致で、天然に存在するDNA配列は「自然の産物」であり、単にそれを単離しただけでは特許の対象とはなり得ないという画期的な判決を下しました。これにより、Myriad Genetics社のBRCA1とBRCA2に関する特許は無効となりました。この判断は、ヒト遺伝子に対する特許のあり方に大きな影響を与えましたが、同時に、自然界には存在しない人工的な遺伝子配列については特許が認められる可能性も示唆しています。
BRCA1は、癌の発生メカニズム解明や、遺伝子検査、そして新たな治療法開発といった様々な側面で、現代医学において極めて重要な位置を占める遺伝子です。
BRCA1遺伝子に異常（変異）が生じると、DNA修復機能が損なわれ、細胞に遺伝的な不安定性が蓄積します。この状態は、最終的に乳癌や卵巣癌といった悪性腫瘍の発生リスクを高めることが知られており、「遺伝性乳癌・卵巣癌症候群（HBOC）」の主要な原因遺伝子とされています。
遺伝子座と発見
BRCA1遺伝子は、ヒトの17番染色体の長腕、特に17q21.32という領域に位置しています。その存在は、1990年にカリフォルニア大学バークレー校のメアリー＝クレア・キングらの研究によって、家族性の早期発症型乳癌の原因が17番染色体にあることが示唆されたことに始まります。その後、1994年にはユタ大学の三木義男らによって、この原因遺伝子であるBRCA1が詳細に同定されました。
機能の詳細
BRCA1遺伝子から作られるBRCA1タンパク質は、細胞の核内で他の多くの腫瘍抑制因子と共に巨大な複合体を形成します。この複合体は、特にDNAの相同性組換え修復と呼ばれるメカニズムにおいて中心的な働きをします。これは、損傷したDNA鎖を、同じ情報を持つもう一方の染色体（相同染色体）を鋳型にして正確に修復する高精度なシステムです。
BRCA1タンパク質は、DNA損傷が発生すると、そのシグナルを受け取って活性化されます。細胞周期に応じてリン酸化を受けるほか、DNA損傷に伴って特異的なリン酸化を受け、DNA修復の現場に集まります。そこで、DNAのらせん構造をほどき、相同組換え修復を助けるRAD51などのタンパク質と協力して損傷部位の修復を行います。もしBRCA1や、RAD51と結合するBRCA2といった遺伝子に変異があると、この重要なDNA修復プロセスが効率よく行われなくなり、細胞はDNA損傷に対して脆弱になります。実際、BRCA1の機能が部分的に失われた培養細胞は、X線などのDNA損傷を引き起こす刺激に対する感受性が高まることが実験的に確認されています。
病気との関連と臨床的意義
BRCA1遺伝子に変異を持つ家系では、若年での乳癌発症や、両側の乳房に癌ができる両側性乳癌の頻度が高いことが特徴です。また、卵巣癌を併発するケースも多く見られます。
特に、BRCA1またはBRCA2のいずれかに変異を持つ場合、生涯のうちに乳癌を発症する確率は極めて高くなります（アメリカ合衆国のデータでは80%以上とされる場合もあります）。このような高いリスクを持つ遺伝子変異キャリアに対しては、予防的な医療介入が選択肢となります。例えば、予防的な乳房切除や卵巣・卵管切除などが行われることがあります。女優のアンジェリーナ・ジョリーが遺伝子検査でBRCA1に変異が見つかったことを公表し、リスク低減のために予防的切除を行ったことは、この問題に対する社会的な認知度を高めるきっかけとなりました。
新たな治療戦略：DNA修復酵素阻害薬
BRCA1やBRCA2の変異によって生じた癌は、増殖が速く、これまでの治療法では効果が限定的な場合がありました。しかし近年、DNA修復経路の別の酵素を標的とするPARP阻害薬（ポリADPリボースポリメラーゼ阻害薬）が有望な治療薬として登場しています。
代表的なPARP阻害薬であるオラパリブなどは、DNAの1本鎖切断修復に関わるPARP酵素を阻害します。BRCA1やBRCA2に変異を持つ腫瘍細胞は、相同組換え修復という主要なDNA修復経路が機能不全に陥っています。こうした細胞がPARP阻害薬によってもう一つの修復経路（1本鎖切断修復）も断たれると、DNA損傷を全く修復できなくなり、細胞死（アポトーシス）に至ります。これは、「合成致死」と呼ばれるメカニズムに基づいた治療法であり、BRCA変異を持つ癌に対して高い治療効果が期待されています。オラパリブはすでに臨床で使用されており、同様のPARP阻害薬であるタラゾパリブなども開発が進められています。
遺伝子特許に関する歴史的な判断
BRCA1およびBRCA2の遺伝子の単離と同定に関する技術は、かつてMyriad Genetics社によって米国で特許が取得されていました。しかし、この特許の有効性を巡っては大きな論争が巻き起こり、訴訟へと発展しました。アメリカ自由人権協会などが提訴した裁判は、連邦控訴裁判所での特許有効判断を経て、最終的に2013年6月に合衆国最高裁判所まで争われました。
最高裁は全員一致で、天然に存在するDNA配列は「自然の産物」であり、単にそれを単離しただけでは特許の対象とはなり得ないという画期的な判決を下しました。これにより、Myriad Genetics社のBRCA1とBRCA2に関する特許は無効となりました。この判断は、ヒト遺伝子に対する特許のあり方に大きな影響を与えましたが、同時に、自然界には存在しない人工的な遺伝子配列については特許が認められる可能性も示唆しています。
BRCA1は、癌の発生メカニズム解明や、遺伝子検査、そして新たな治療法開発といった様々な側面で、現代医学において極めて重要な位置を占める遺伝子です。
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