V(D)J遺伝子再構成

概要

私たちの体を病原体や異常な細胞から守る免疫システムは、非常に多様な異物（抗原）を認識し、排除する能力を持っています。この高度な多様性を実現する鍵となるのが、抗体（免疫グロブリン）とT細胞受容体（TCR）という分子です。これらの分子が、体内に存在するあらゆる種類の抗原に対応できるようになるための特別な遺伝子の仕組みが、V(D)J遺伝子再構成（V(D)J recombination）です。

この重要なプロセスは、免疫細胞であるリンパ球が成熟する初期の段階で発生します。具体的には、B細胞は骨髄で、T細胞は胸腺で発生する過程において、それぞれの細胞の遺伝子情報がダイナミックに組み換えられます。

仕組み

抗体やTCRといった免疫分子の多様性は、遺伝子の「断片化」とその「再結合」によって生み出されます。これらの分子をコードするDNAは、染色体上に最初から完成した形で存在するのではなく、V（Variable; 可変）、D（Diversity; 多様性）、J（Joining; 連結）と呼ばれる複数の異なる遺伝子断片として並んで配置されています。V(D)J遺伝子再構成では、これらの多数の断片の中から、それぞれ特定の種類の断片をランダムに選び出し、それらを連結させることで、機能的な単一の遺伝子を作り出します。

抗体分子は、重鎖と軽鎖という二種類のポリペプチド鎖で構成されます。ヒトの場合、重鎖の遺伝子は第14染色体上の免疫グロブリン重鎖遺伝子座（IGH@）に、軽鎖の遺伝子は第2染色体上の免疫グロブリンκ（カッパ）遺伝子座（IGK@）および第22染色体上の免疫グロブリンλ（ラムダ）遺伝子座（IGL@）にそれぞれ存在します。抗体の重鎖遺伝子を構成する際には、V、D、Jの3種類の遺伝子断片が使用されます。一方、軽鎖の遺伝子を構成する際には、VとJの2種類の断片のみが使われ、D断片は含まれません。

T細胞受容体（TCR）も抗体と構造的に類似しており、通常はアルファ鎖とベータ鎖からなります。TCRのベータ鎖遺伝子もV、D、Jの3種類の断片を組み合わせて作られ、アルファ鎖遺伝子はVとJの2種類の断片から再構成されます。

多様性の創出

このV、D、J（またはV、J）断片の組み合わせは、各リンパ球でランダムに選択されるため、理論上非常に多くの異なるバリエーションが生まれます。例えば、ヒトの免疫グロブリン重鎖遺伝子座には約44個のV断片、27個のD断片、6個のJ断片が存在するとされており、これらの断片が多様な組み合わせで連結されることで、数千種類の異なる重鎖が作られる可能性があります。軽鎖も同様に多数のVおよびJ断片から構成されます。重鎖と軽鎖の多様な組み合わせによって生み出される抗体分子全体の多様性は膨大で、理論上は3000億種類もの異なる抗体を作り出すことが可能になると考えられています。TCRも同様に、V(D)J再構成により広範な抗原特異性を持つ多様なT細胞集団が生み出されます。

再構成プロセス

V(D)J遺伝子再構成は、いくつかの段階を経て進行します。免疫グロブリン重鎖の場合を例に見てみましょう。

1. D-J再構成: まず、染色体上にある複数のD断片とJ断片の中からそれぞれ一つずつが選ばれ、連結されます。この際、選ばれたD断片とJ断片の間に挟まれていたDNA部分は、細胞のゲノムから完全に切り取られて失われます。
2. VDJ再構成: 次に、先ほど連結されたD-J断片の上流にあるV断片群の中から一つがランダムに選択され、D-J断片と連結されます。ここでも、V断片とD断片の間にあったDNA部分が切り取られます。こうして、機能的なVDJ断片が完成します。
3. 転写とスプライシング: 完成したVDJ断片は、免疫グロブリンの定常部（C部位）をコードする遺伝子（例えば、初期のB細胞で発現するCμやCδ）と共に一次転写産物（RNA）として転写されます。この一次転写産物は、その後のRNAスプライシングという過程を経て成熟したメッセンジャーRNA（mRNA）となります。このmRNAでは、VDJ断片が特定のC部位（例えばCμ）に連結されています。
4. 翻訳: このmRNAの情報に基づき、免疫グロブリンの重鎖タンパク質がリボソームで合成されます。

免疫グロブリン軽鎖の再構成も基本的に同様のプロセスですが、軽鎖遺伝子座にはD断片が存在しないため、V断片とJ断片が直接連結（VJ再構成）されます。
TCRのベータ鎖およびアルファ鎖の再構成も、それぞれ重鎖および軽鎖と同様のステップを踏みます。

自己反応性細胞の排除

V(D)J再構成は基本的にランダムなプロセスであるため、稀に自身の体組織を構成する分子（自己抗原）に対して反応してしまうような抗体やTCRを作り出すことがあります。このような「自己反応性」を持つリンパ球は、成熟過程で厳しいチェックを受けます。自己を攻撃する可能性のある細胞は、アポトーシス（プログラム細胞死）を誘導されて速やかに排除されます。これにより、健康な組織への攻撃を防ぎ、自己免疫疾患の発症リスクを低減しています。

まとめ

V(D)J遺伝子再構成は、限られた遺伝子リソースから驚異的な数の異なる抗体やTCRを生み出すための、生物が進化の過程で獲得した巧妙なメカニズムです。この仕組みによって、私たちの免疫システムは、多様な病原体や異物、そして異常化した自己細胞を認識し、効果的に排除することが可能になっています。

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