インフラマソーム

インフラマソーム：炎症反応の司令塔

インフラマソームは、細胞質に存在する多タンパク質複合体であり、自然免疫系において炎症反応の活性化に重要な役割を果たしています。細菌やウイルスなどの病原体、あるいは細胞自身の損傷など、様々な刺激に応答して活性化され、炎症性サイトカインであるIL-1βやIL-18の産生、そしてピロトーシスと呼ばれるプログラム細胞死を誘導します。

インフラマソームの活性化

インフラマソームの活性化は、パターン認識受容体（PRR）の活性化から始まります。PRRは、病原体関連分子パターン（PAMP）やダメージ関連分子パターン（DAMP）を認識し、インフラマソームの構成タンパク質を集合させます。主なPRRとしては、NOD様受容体（NLR）、AIM2、IFI16、パイリンなどが挙げられます。

これらのPRRは、アダプタータンパク質ASCを介してカスパーゼ-1前駆体をリクルートし、カスパーゼ-1を活性化します。活性化されたカスパーゼ-1は、IL-1βやIL-18前駆体を切断・成熟させ、細胞外へ分泌します。さらに、カスパーゼ-1はガスダーミンDを切断し、ピロトーシスを誘導します。ピロトーシスは、炎症促進性のプログラム細胞死であり、細胞膜に孔を形成することで、成熟したサイトカインの分泌を促進します。

インフラマソームの種類

インフラマソームには、古典的インフラマソームと非古典的インフラマソームの2種類があります。古典的インフラマソームは、カスパーゼ-1を介してIL-1βやIL-18を産生しますが、非古典的インフラマソームはカスパーゼ-1とは独立して作用し、主にカスパーゼ-4、5（ヒト）、カスパーゼ-11（マウス）を介してピロトーシスを誘導します。

主要なインフラマソーム

NLRP1：NOD、LRR、PYD、FIINDモチーフ、CARDドメインを持つ。炭疽菌の毒素などによって活性化される。

NLRP3：NOD、LRR、PYDドメインを持つ。多様な刺激（結晶、ATP、活性酸素種など）によって活性化され、様々な疾患との関連性が指摘されている。

NLRC4(IPAF)：NOD、LRR、CARDドメインを持つ。NAIPと協調して、細菌の鞭毛などのPAMPを認識する。

AIM2：NLRファミリーに属さない。HIN200ドメインでdsDNAを認識し、ウイルス感染などに重要な役割を果たす。

IFI16：核内に存在するDNAセンサー。ウイルス感染などに関連する。

パイリン：細菌の毒素や細胞骨格の変化を検知して活性化する。

インフラマソームと疾患

インフラマソームの活性化異常は、がん、自己免疫疾患、代謝疾患、神経変性疾患など、多くの疾患に関与すると考えられています。NLRP3インフラマソームの過剰活性化は、2型糖尿病や痛風などに関与し、逆に抑制されると免疫不全が起こることがあります。また、インフラマソーム構成成分の遺伝子変異は、クリオピリン関連周期熱症候群（CAPS）などの自己炎症性疾患の原因となります。

上皮細胞におけるインフラマソーム

近年、インフラマソームは、マクロファージなどの免疫細胞だけでなく、上皮細胞においても重要な役割を果たすことが明らかになっています。上皮細胞は、外界と直接接触する組織であり、病原体侵入の第一線防御として機能します。上皮細胞で発現するインフラマソームは、病原体の侵入を早期に感知し、炎症反応やピロトーシスを誘導することで、宿主防御に寄与します。

上皮NAIP/NLRC4インフラマソーム: 腸管上皮細胞において、サルモネラ菌などの腸内細菌の感染防御に重要な役割を果たす。感染細胞の排除（epithelial cell extrusion）を誘導する。

上皮非古典的インフラマソーム: カスパーゼ-4(ヒト) または カスパーゼ-11(マウス) 依存的に活性化され、細胞死と炎症性サイトカインの産生を誘導する。

上皮インフラマソームの活性化による影響

上皮インフラマソームの活性化は、(1) 上皮細胞の細胞死と排除、(2) 炎症性サイトカイン（IL-1β, IL-18など）の放出、(3) NK細胞、好中球、マスト細胞などのエフェクター細胞のリクルートと活性化、という３つの主要な影響をもたらします。これらは、病原体の排除と組織修復に貢献します。

まとめ

インフラマソームは、自然免疫において中心的な役割を担う多タンパク質複合体です。その活性化機構や疾患との関連性の解明は、様々な疾患の治療法開発に繋がる重要な研究分野です。特に、上皮細胞におけるインフラマソームの役割解明は、感染症や炎症性疾患の病態解明に新たな知見を与えると期待されています。

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