キサノメリン

キサノメリン（Xanomeline）

キサノメリンは、生体内の神経伝達物質であるアセチルコリンが結合する受容体の一つ、ムスカリン性アセチルコリン受容体に作用するアゴニスト（作動薬）です。この受容体群には複数のサブタイプが存在しますが、キサノメリンは特にM1サブタイプとM4サブタイプに対して高い選択性を持って結合し、その機能を活性化させることが特徴です。また、M5サブタイプに対しても作用を示すことが知られています。

精神神経疾患治療薬としての研究

キサノメリンの作用は、脳機能に関わる様々な経路に影響を及ぼす可能性があるため、アルツハイマー病や統合失調症といった精神神経疾患の治療薬として期待され、研究が進められてきました。特に統合失調症においては、幻覚や妄想といった陽性症状だけでなく、意欲低下や感情表現の乏しさといった陰性症状や、記憶力や判断力に関わる認知機能障害にも効果が期待されていました。臨床研究では、統合失調症の症状に対する一定の有効性が示唆され、さらにヒトにおいて、学習能力やワーキングメモリ（作業記憶）の改善効果も報告されています。これらの結果は、キサノメリンが認知機能向上にも寄与する可能性を示唆するものでした。

臨床開発における壁

有望な効果が示唆された一方で、キサノメリン単剤での臨床開発は困難に直面しました。主な障害となったのは、その薬理作用に起因する胃腸系への副作用です。ムスカリン受容体は消化管にも広く分布しており、キサノメリンの作用が消化管運動の亢進などを引き起こし、吐き気、下痢、腹痛といった不快な症状が高頻度で現れました。これらの副作用のため、多くの被験者が臨床試験の途中で参加を断念せざるを得ず、結果として臨床試験の中断率が著しく高くなってしまったのです。

副作用を克服した合剤「キサノメリン-トロスピウム」の誕生と承認

キサノメリンの潜在的な治療効果を活かしつつ、その副作用を抑制するために、研究者たちは合剤の開発というアプローチを選びました。そこでキサノメリンと組み合わせられたのが、トロスピウム（Trospium）という薬物です。トロスピウムは、末梢のムスカリン受容体に対して作用する拮抗薬（ブロッカー）であり、特に消化管などの末梢組織でキサノメリンの作用を抑える効果が期待できます。重要な点として、トロスピウムは血液脳関門をほとんど通過しないため、中枢神経系におけるキサノメリンの治療効果（統合失調症症状や認知機能への作用）を妨げることなく、末梢での副作用を軽減できるという利点があります。

この「キサノメリン-トロスピウム」という名称で開発された合剤は、カルナ・セラピューティクス社によって臨床試験が進められました。副作用が軽減された形での有効性と安全性が確認された結果、2024年9月24日、米国食品医薬品局（FDA）は、この合剤を「Cobenfy（コベンフィ）」という製品名で、統合失調症治療薬として製造販売承認しました。

統合失調症治療の歴史における意義

「キサノメリン-トロスピウム」の承認は、統合失調症の薬物療法において極めて重要な意味を持ちます。統合失調症の治療薬は、1950年代に登場したクロルプロマジン以来、ドーパミン受容体やセロトニン受容体など、特定の神経伝達物質系に作用するものが主流でした。しかし、「キサノメリン-トロスピウム」は、主にムスカリン受容体という全く異なる作用機序によって効果を発揮します。これは、最初の抗精神病薬であるクロルプロマジンが発見されてから約70年ぶりに登場した、既存薬とは異なる新しいメカニズムを持つ統合失調症治療薬となります。この新規作用機序の治療薬は、これまでの治療では十分な効果が得られなかった患者さんにとって、新たな希望をもたらす可能性があります。キサノメリンとトロスピウムの組み合わせは、薬物開発における副作用マネジメントの成功例であり、今後の精神疾患治療の進化に貢献することが期待されています。

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