サイクリン依存性キナーゼ4

サイクリン依存性キナーゼ4 (CDK4)

サイクリン依存性キナーゼ4（CDK4）は、ヒトにおいてはCDK4遺伝子によって作られるタンパク質であり、セリン/スレオニンキナーゼの一種です。細胞周期の制御に関わる重要な酵素群であるサイクリン依存性キナーゼ（CDK）ファミリーに属しています。

機能

CDK4は、細胞が増殖する上で通過する一連の過程、すなわち細胞周期の進行において中心的な役割を果たします。特に、DNA複製準備期であるG1期の進行に不可欠であり、次のDNA合成期（S期）への移行（G1/S移行）を促す鍵となります。そのキナーゼ活性は細胞周期のG1期からS期への移行期に特異的に見られ、この活動はサイクリンDと呼ばれるパートナー分子との複合体形成によって発揮されます。さらに、CDK阻害因子p16INK4aのような分子によってその活性は厳密に調節されています。

CDK4の主要な標的分子の一つにRbタンパク質ファミリーがあります。特に、網膜芽細胞腫タンパク質RB1は重要な基質です。サイクリンDと結合したCDK4複合体は、RB1をはじめとするRbファミリーのメンバーをリン酸化します。Rbタンパク質は通常、転写因子であるE2Fと複合体を形成し、細胞周期の進行に必要な遺伝子の発現を抑制しています。

G1期の初期にCDK4がRB1をリン酸化すると、このRb/E2F複合体は崩壊し、E2Fが解放されます。解放されたE2Fは、DNA複製や細胞分裂に関わる様々な遺伝子の転写を促進することで、細胞周期をS期へと進行させるのです。このように、サイクリンD/CDK4複合体は、細胞が増殖するか停止するかの判断において、様々な外部からの分裂促進・抑制シグナルを統合する主要な制御点として機能しています。

また、CDK4は細胞周期の進行とは別に、SMAD3という別のタンパク質をリン酸化し、その遺伝子を読み出す活性（転写活性）を抑制する働きも持つことが知られています。CDK4が細胞核内で適切に機能し活性を持つためには、サイクリンD、CDK4に加え、CDKN1Bという分子も加わった三者複合体を形成することが必要であるとされています。

臨床的意義

CDK4遺伝子の異常は、細胞周期制御に関わるサイクリンD、p16INK4a、Rbといった他の分子の異常と同様に、様々ながんの発症や進行に深く関わっています。CDK4の活性が異常に高まると、細胞周期の制御が失われ、無制限な細胞増殖につながることがあります。

特に、CDK4遺伝子におけるR24Cという特定の点変異は、悪性黒色腫という皮膚がんの患者さんで最初に見つかりました。この変異を持つCDK4は通常の制御を受けにくくなり、がん細胞の増殖を強力に促進することが動物モデルを用いた研究で明らかにされています。

こうした研究から、調節異常をきたしたCDK4が、一部のがんタイプに対する有望な治療標的となりうると考えられています。現在、CDK4の働きを特異的に妨げるように設計されたCDK4阻害剤の開発が進められており、がんの新たな治療薬としての有効性や安全性を評価するための臨床試験が世界中で行われています。

阻害剤

リボシクリブは、CDK4だけでなく関連するCDK6も阻害する作用を持つ薬剤です。この薬は、特定のタイプの進行性乳がん（エストロゲン受容体陽性かつHER2陰性）に対する治療薬として、アメリカ食品医薬品局（FDA）に承認されており、既に臨床で使用されています。

相互作用

CDK4は、その機能を発揮するために様々なタンパク質と複合体を形成したり、それらをリン酸化したりします。入力情報には具体的な相互作用因子名は記載されていませんが、前述のサイクリンD、Rbタンパク質ファミリー、E2F、p16INK4a、SMAD3、CDKN1Bなどがその相互作用に関わる重要な分子です。

CDK4とその相互作用ネットワークの理解は、細胞増殖の基本原理を解明するだけでなく、がんをはじめとする細胞周期制御異常が関わる疾患の病態理解や、新規治療法開発にとって極めて重要です。

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