サイクリン依存性キナーゼ

サイクリン依存性キナーゼ（Cyclin-Dependent Kinase, 略称：CDK）は、真核生物に普遍的に存在するタンパク質リン酸化酵素（キナーゼ）のファミリーです。当初、細胞が増殖・分裂する過程である細胞周期を調節する主要な因子として同定されましたが、現在では転写の制御、mRNAのプロセシング、神経細胞の成熟といった細胞内の様々な生理機能にも関与していることが明らかになっています。

CDKは、その機能が進化的に極めてよく保存されているタンパク質です。例えば、酵母のCDK遺伝子をヒトの対応する遺伝子に置き換えても、酵母細胞が正常な増殖を示すことから、その基本的なメカニズムが生物種を超えて共通であることが分かります。CDKタンパク質自体は比較的小型で、主にキナーゼ活性を持つドメインから構成されています。

CDKの特徴は、単独ではほとんどキナーゼ活性を示さない点にあります。その活性発現には、サイクリンと呼ばれる調節タンパク質との結合が必須です。CDKとサイクリンが複合体を形成することで、初めて活性型のキナーゼとして機能するようになります。CDKは基質タンパク質のセリンまたはスレオニン残基にリン酸基を付加するため、セリン/スレオニンキナーゼに分類されます。基質が認識されるリン酸化部位には、特定の共通配列（コンセンサス配列）が存在します。

活性の調節機構

細胞周期を通じて、細胞内のCDKタンパク質の量は比較的安定しています。そのため、CDKの活性は主にタンパク質が合成された後の翻訳後修飾によって精緻に制御されています。CDKの構造や機能に関する研究の多くは、分裂酵母（S. pombe）のCdc2や出芽酵母（S. cerevisiae）のCDC28、そして脊椎動物のCDK2などのモデル生物で行われてきました。CDKの活性を調節する主な機構は以下の4つです。

1. サイクリンとの結合: サイクリンがCDKに結合すると、CDKの構造が大きく変化します。特に、活性化ループ（Tループ）と呼ばれる領域やPSTAIREヘリックスの位置が変わり、ATPが結合しやすくなるとともに、基質タンパク質が活性部位にアクセスできるようになり、キナーゼ活性が発現します。
2. CDK活性化キナーゼ（CAK）によるリン酸化: CDKの十分な活性には、活性部位近傍のスレオニン残基へのリン酸化が必要です。このリン酸化はCAKによって行われます。哺乳類細胞ではサイクリン結合後にこのリン酸化が起こるのに対し、酵母ではサイクリン結合前に起こるなど、種によってタイミングは異なりますが、多くの場合はサイクリン結合がCDK活性化の律速段階となります。
3. 他のキナーゼによる阻害的リン酸化: CAKによる活性化リン酸化とは対照的に、特定のチロシン残基やスレオニン残基へのリン酸化はCDK活性を抑制します。Wee1やMyt1などのキナーゼがこの阻害的リン酸化を担います。これらのリン酸基は、Cdc25ファミリーのホスファターゼによって除去され、CDK活性が回復します。このリン酸化・脱リン酸化のバランスが細胞周期の進行速度を調節します。
4. CDK阻害因子（CKI）の結合: CKIは、サイクリン/CDK複合体に結合してそのキナーゼ活性を直接的に阻害するタンパク質ファミリーです。細胞周期の特定の時期（主にG1期）や、DNA損傷などのストレス応答時に発現・機能します。主要なCKIファミリーには、INK4とCIP/KIPがあります。INK4ファミリーはCDK単体に結合してサイクリンの結合を妨げます。CIP/KIPファミリーはサイクリンとCDKの両方に結合し、一般的に活性を阻害しますが、サイクリンD/CDK4/6複合体の形成を促進することで活性化に関わる場合もあります。

サイクリンとCDKの結合には高い特異性があり、どのサイクリンがどのCDKと結合するかは決まっています。また、サイクリン/CDK複合体の基質特異性や細胞内の特定の場所への局在化は、主にサイクリンによって決定されます。例えば、S期サイクリンは特定の配列を持つ基質に結合しやすく、サイクリンBはCDK1を核やゴルジ体へ導きます。

CDKの機能には、Suk1またはCksと呼ばれる比較的小さなタンパク質の結合も必要ですが、その正確な役割は完全には解明されていません。これらはリン酸化された基質の認識を補助する可能性が示唆されています。

非サイクリン型活性化因子

サイクリンに配列上の相同性がないタンパク質の中にも、CDKを活性化するものが見つかっています。ウイルス性サイクリンは、ウイルスがコードするタンパク質で、宿主細胞のCDKを活性化し、ウイルスの複製に有利な環境を作り出します。また、神経細胞分化に関わるCDK5は、サイクリンとは異なるp35やp39といった因子によって活性化されます。さらに、カエルの研究から同定されたRINGO/Speedyファミリーのように、サイクリンとは全く異なる構造を持ちながら、直接CDK1やCDK2を活性化する因子も存在します。

歴史と医療への重要性

サイクリンとCDKによる細胞周期制御機構の解明は、生命科学における重要な発見であり、リーランド・ハートウェル、ティモシー・ハント、ポール・ナースの3名は、この功績により2001年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。

CDKは、細胞の異常な増殖が特徴であるがんの治療において重要な標的となっています。CDKの働きを選択的に阻害することで、がん細胞の細胞周期進行を停止させ、死滅に導くことを目的とした抗がん剤の開発が進められています。セリシクリブ、フラボピリドール（アルボシジブ）、パルボシクリブ、アベマシクリブなどが開発・臨床応用されています。特にパルボシクリブやアベマシクリブは、特定のタイプの乳がん治療薬として承認されています。しかし、CDKが細胞周期のみならず、転写や神経機能、代謝など多様な生理機能に関与しているため、CDKを標的とする薬剤の開発と使用は複雑であり、副作用の管理などが課題となっています。

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