シグナル伝達兼転写活性化因子

STAT（シグナル伝達兼転写活性化因子）

STAT（ステート、英: Signal Transducers and Activator of Transcription）は、細胞の増殖、分化、生存など、様々な生理機能に関わる重要なタンパク質ファミリーです。これらの分子は、細胞外から受け取ったシグナルを細胞核へと伝え、特定の遺伝子の働きを調節する「シグナル伝達」と、遺伝子の転写を開始・促進する「転写活性化」という二つの主要な役割を担います。

JAK-STAT経路

STATタンパク質の機能は、主にJAK（ヤヌスキナーゼ）と呼ばれる別の酵素と連携して発揮されます。この連携は「JAK-STAT経路」として知られる細胞内のシグナル伝達経路の中核を成しています。通常、STAT分子は細胞質に存在し、不活性な状態にあります。しかし、サイトカインなどの細胞外からの刺激が細胞表面の受容体に結合すると、その受容体に会合しているJAKキナーゼが活性化されます。活性化されたJAKは、受容体の特定の部位とSTAT分子自身をリン酸化します。このリン酸化が引き金となり、STATは活性化されて二量体を形成します。活性化されたSTAT二量体は、その後、輸送体タンパク質を介して細胞核内へと移動します。核に移行したSTAT二量体は、標的遺伝子のプロモーター領域など、特定のDNA配列（例：GASモチーフ、MGFボックスなど）に結合し、その遺伝子の転写を促進することで細胞応答を引き起こします。

このJAK-STAT経路の働きは、免疫応答、造血、組織の発生・修復など、多岐にわたる生理現象に不可欠です。一方で、この経路の制御に異常が生じると、細胞の過剰な増殖や異常な生存、免疫系の機能不全などを引き起こし、悪性腫瘍の形成や進行（血管新生、腫瘍の生存維持、免疫抑制など）に関与することがしばしば報告されています。

STATファミリーと構造

現在までに、ヒトではSTAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6の7種類のSTATファミリー分子が同定されています。これらの分子は、それぞれ異なる役割を担うことが知られており、単独で、あるいは他のSTAT分子と組み合わさって機能します。STAT分子は、同じ種類の分子同士が結合したホモ二量体を形成できるだけでなく、異なる種類のSTAT分子が結合したヘテロ二量体（例：STAT1/2、STAT1/3、STAT5A/5Bなど）も形成し、多様なシグナル伝達に関与しています。

STATタンパク質の構造には、いくつかの重要な機能ドメインが含まれています。DNAに直接結合して転写を制御する「DNA結合ドメイン」、活性化された受容体のリン酸化チロシン残基に結合する「SH2ドメイン」、そして二量体形成に重要な役割を果たすカルボキシル基末端側の「チロシン残基」などが代表的です。SH2ドメインを介した受容体への結合や、チロシン残基のリン酸化は、STATの活性化と核移行に不可欠なステップです。

サイトカイン応答の特異性

細胞は多様なサイトカインからのシグナルを受け取りますが、必ずしも特定のサイトカインが特定のSTATのみを活性化するわけではありません。一つのサイトカインが複数のSTATを活性化することもあれば、複数のサイトカインが同じSTATを活性化することもあります。例えば、インターフェロン-γとインターロイキン-6（IL-6）はどちらもSTAT1を活性化しますが、細胞に対する最終的な作用は異なります。これは、IL-6がSTAT1だけでなくSTAT3も同時に活性化するためと考えられています。実際に、STAT3を持たない細胞では、IL-6がインターフェロン-γと類似した作用を示すことが観察されています。このように、活性化されるSTATの種類や組み合わせによって、細胞の応答は多様に変化します。

シグナル終結と制御

JAK-STAT経路によるシグナル伝達は、細胞が持続的に刺激され続けないよう、精密に制御されています。一度核内で役割を終えたSTAT二量体は、特定のホスファターゼによってリン酸化が解除され、不活性化されます。不活性化されたSTATは、核外輸送システム（例：Crm1/RanGTP経路）によって細胞質に戻され、次のシグナルに備えます。また、STAT分子自体のセリン残基のリン酸化も、その活性や機能に影響を与えることが知られています。通常、サイトカイン刺激によるJAK-STAT経路の活性化は、刺激後比較的短時間（約5〜30分）でピークに達し、その後1〜4時間程度で元の状態に戻るとされています。

さらに、細胞にはJAK-STAT経路の活性を正または負に調節するフィードバック機構が備わっています。ポジティブフィードバックとしては、インターフェロン-γ刺激によってSTAT1やISG15といった遺伝子の発現が誘導され、これがさらなるシグナル応答を増強する例などがあります。一方、ネガティブフィードバック機構は、過剰なシグナル伝達を抑制するために働きます。これには、受容体のタンパク質分解を介した発現量の低下、SHPなどのチロシンホスファターゼによるJAKやSTATの脱リン酸化、そしてPIASやSOCSといった分子群によるSTAT機能の直接的な阻害などが含まれます。これらのフィードバック機構は、サイトカイン刺激の強さに応じてバランスを取りながら働き、細胞の恒常性維持に貢献しています。

JAK-STAT経路におけるSTATの機能とその精密な制御メカニズムの理解は、細胞の基本機能の解明だけでなく、様々な疾患の病態理解や新たな治療法開発においても極めて重要です。

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