シンシチン-1

シンシチン-1とは

シンシチン-1（syncytin-1）は、ヒトやその他の霊長類に存在するタンパク質であり、ERVW-1遺伝子によってコードされています。このタンパク質は、細胞融合タンパク質として知られており、特に胎盤の発生において重要な役割を果たしています。また、いくつかの神経疾患との関連も示唆されています。

遺伝的背景

シンシチン-1をコードする遺伝子は、太古のレトロウイルス感染の残骸である内在性ウイルスエレメントです。この遺伝子は、霊長類の生殖細胞系列に組み込まれており、ヒト、類人猿、旧世界ザルに存在しますが、新世界ザルには存在しません。この組み込みは、2500万年以上前に起こったと考えられています。

シンシチン-1は、狭鼻小目で発現する既知の2つのシンシチンタンパク質のうちの1つであり、進化の過程で多様な哺乳類に何度も組み込まれた多くのウイルスゲノムのうちの1つに由来します。もう1つはシンシチン-2です。

ERVW-1遺伝子は、7番染色体の7q21.2遺伝子座に位置する全長プロウイルスERVWE1の内部にあります。ERVWE1にはLTRが隣接しており、プロウイルス内にはERVW-1に先立ってgagとpolも存在しますが、これらはナンセンス変異のためにタンパク質をコードしません。

胎盤発生における役割

シンシチン-1は、胎盤の正常な発生に不可欠な栄養膜細胞の融合を媒介します。胎盤は、初期には細胞性栄養膜と合胞体性栄養膜という2つの細胞層から構成されています。細胞性栄養膜細胞は分裂を続ける未分化細胞であり、合胞体性栄養膜細胞は完全に分化した融合細胞です。

シンシチン-1は、細胞性栄養膜細胞と合胞体性栄養膜細胞の表面で発現し、細胞融合を促進します。合胞体性栄養膜は、母体の血液供給と胎児との接触面であり、胎盤関門を形成しています。胎盤関門は、栄養素や老廃物の交換を可能にするとともに、母体の免疫細胞などが胎児の血液循環に侵入するのを防ぎます。細胞性栄養膜細胞が合胞体性栄養膜細胞に融合することで細胞老化が起こるため、合胞体性栄養膜の成長と維持には細胞性栄養膜細胞の増殖が不可欠です。シンシチン-1は、細胞性栄養膜細胞の増殖を促進し、細胞プールの継続的な補充を保証しています。

「シンシチン」という名称は、多核化した合胞体の形成に関与することに由来します。胎盤で発現する他の内在性レトロウイルスエンベロープタンパク質には、HERV-FRDファミリーのシンシチン-2があります。

受容体

シンシチン-1の受容体は、ナトリウム依存性アミノ酸トランスポーター2（ASCT2）です。そのため、シンシチン-1は、細胞への進入の際にRDRを利用するウイルス干渉群に属します。シンシチン-1は、RDR干渉群のメンバーである脾臓壊死ウイルスの感染に干渉することが確認されています。また、シンシチン-1はASCT1も認識しますが、この受容体はRDR干渉群の受容体ではありません。

シンシチン-1とASCT2の変異研究により、シンシチン-1の受容体結合ドメインが117番から144番残基に特定されています。この領域のアミノ酸配列は、RDR干渉群のメンバー間でよく保存されており、SDGGGX2DX2Rというモチーフが結合に重要な役割を果たしている可能性があります。

ASCT1とASCT2の細胞外ループ2（ECL2）には、ヒト、マウス、ハムスターの受容体間で超可変領域が存在します。RDR干渉群のメンバーによる受容体結合の特異性は、この領域によって決定されていると考えられており、グリコシル化パターンとアミノ酸配列の差異が感染に対する感受性に影響を与えます。

構造

シンシチン-1は、レトロウイルスのクラスI融合タンパク質と多くの共通構造を持ち、フーリン切断部位で隔てられたSUサブユニットとTMサブユニットから構成されています。これらのサブユニットはヘテロ二量体を形成し、ジスルフィド結合で連結されています。細胞表面では、このヘテロ二量体がホモ四量体を形成していると考えられています。

シンシチン-1のTMには、融合ペプチドと、chain reversal regionで隔てられた2つのヘプタッドリピートが存在します。これは、レトロウイルスのクラスI融合糖タンパク質と共通の特徴です。シンシチン-1は1回膜貫通タンパク質であり、比較的長い細胞質テールを持っています。細胞質テールを短くすると融合活性が増大することから、C末端領域が融合活性の調節に関与している可能性が示唆されています。

臨床的意義

妊娠高血圧腎症

妊娠高血圧腎症や胎児発育不全に伴う低酸素状態は、栄養膜細胞におけるシンシチン-1の異常な発現と関連しており、妊娠高血圧腎症の胎盤組織ではシンシチン-1の発現レベルが低下しています。このことから、シンシチン-1の発現異常が胎盤の病態に重要な役割を果たしていると考えられます。

神経学的病理

ERVW-1は、HERV-Wファミリーの中で機能的なエンベロープタンパク質をコードする遺伝子座です。神経組織におけるERVW-1遺伝子座からのmRNAとタンパク質の発現は、神経変性疾患や多発性硬化症の発症に関与している可能性が示唆されています。

多発性硬化症レトロウイルス様粒子（MSRV）のエンベロープタンパク質は、ERVW-1にコードされるシンシチン-1と高い配列類似性を示しており、多発性硬化症の病因における重要な因子として研究されています。しかし、MSRV envをコードする遺伝子座はまだ解明されていません。

また、神経細胞やグリア細胞におけるERVW-1の発現異常や、HERV-WのLTRを介した細胞タンパク質の発現異常が、双極性障害や統合失調症の病因に関与している可能性も指摘されています。

出典

* ERVW-1 on the Atlas of Genetics and Oncology

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