ジヒドロ葉酸レダクターゼ

ジヒドロ葉酸レダクターゼ (Dihydrofolate Reductase: DHFR)

ジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHFR）は、細胞内で葉酸代謝経路において中心的な役割を担う酵素の一つです。この酵素は、補酵素であるNADPHを電子供与体として利用し、ジヒドロ葉酸（DHF）をテトラヒドロ葉酸（THF）へと不可逆的に還元する化学反応を触媒します。この反応は、葉酸が体内で生化学的に活性な形態であるテトラヒドロ葉酸に変換されるための最終ステップであり、極めて重要です。ヒトを含む多くの生物において、この酵素の設計情報はDHFR遺伝子によってコードされています。

機能と生化学的意義

DHFRによって生成されるテトラヒドロ葉酸は、細胞の増殖や様々な代謝プロセスにおいて不可欠な補酵素として機能します。テトラヒドロ葉酸の最も重要な役割は、ホルミル基やメチル基といった一炭素単位の運搬体として働くことです。この一炭素単位は、様々な生合成反応に供給されます。

DNA構成要素の合成

細胞が増殖するためには、新しいDNAを合成する必要があります。DNAはプリンヌクレオチド（アデニン、グアニンを含む）とピリミジンヌクレオチド（シトシン、チミンを含む）から構成されています。テトラヒドロ葉酸は、特に以下の重要な合成経路に関与します。

プリンヌクレオチドの新規合成: テトラヒドロ葉酸誘導体は、イノシン酸（IMP）の新規合成経路において、炭素原子を供給する役割を果たします。IMPはその後、アデノシン一リン酸（AMP）やグアノシン一リン酸（GMP）へと変換されます。
チミジル酸の合成: デオキシウリジン一リン酸（dUMP）からデオキシチミジン一リン酸（dTMP、DNAの構成要素であるチミンの前駆体）を合成する反応（チミジル酸合成酵素による反応）において、メチレンテトラヒドロ葉酸が一炭素単位を供給し、同時にジヒドロ葉酸へと酸化されます。この生成されたジヒドロ葉酸を再びテトラヒドロ葉酸に戻すのがDHFRの役割です。

これらの経路は、細胞の増殖、特に急速に分裂する細胞（がん細胞、骨髄細胞など）にとって不可欠です。したがって、DHFRの活性を阻害することは、これらの細胞の増殖を抑制する効果があるため、臨床的な関心が高いターゲットとなっています。

アミノ酸代謝

テトラヒドロ葉酸は、一部のアミノ酸の代謝や合成にも関与します。

グリシンとセリンの相互変換: セリンからグリシンへの変換において、セリンから放出される一炭素単位がテトラヒドロ葉酸に結合し、メチレンテトラヒドロ葉酸が生成されます。この反応は、テトラヒドロ葉酸の一炭素代謝における主要な入口の一つです。
メチオニンの合成: ホモシステインからメチオニンを合成する反応（メチオニン合成酵素による）においては、メチル基を運搬するメチルテトラヒドロ葉酸が関与します。このメチルテトラヒドロ葉酸の生成には、テトラヒドロ葉酸が必要です。

臨床的意義

DHFRの活性を特異的に阻害する薬剤は、テトラヒドロ葉酸の供給を絶つことで、DNA合成を抑制し、細胞増殖を停止させる効果があります。このようなDHFR阻害剤は、抗がん剤（例：メトトレキサート）や、抗菌剤・抗マラリア薬（例：トリメトプリム、ピリメタミンなど）として広く臨床で使用されています。これは、細菌や寄生虫のDHFRがヒトのDHFRと構造や性質が異なる場合があり、選択的な阻害が可能であるためです。

まとめ

ジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHFR）は、ジヒドロ葉酸をテトラヒドロ葉酸へ還元する反応を触媒する重要な酵素です。生成されたテトラヒドロ葉酸は、核酸（プリン、チミン）や一部のアミノ酸の合成に必要な一炭素単位の運搬体として機能し、細胞の増殖と代謝に不可欠です。この酵素の阻害剤は、DNA合成を抑制することから、がん治療や感染症治療において重要な薬剤となっています。

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