ヌクレオチド除去修復

ヌクレオチド除去修復（Nucleotide excision repair、略称NER）は、生物が持つ精緻なDNA修復システムの一つです。この機構は、紫外線によって引き起こされるピリミジン二量体（チミンダイマーなど）や、様々な化学物質によってDNA鎖内に生じた大きな損傷を効率的に除去・修復する役割を担っています。塩基除去修復（BER）が比較的単純な塩基の変異を標的とするのに対し、NERはDNAの二重らせん構造に大きな歪みをもたらすような複雑な損傷を認識し、対処します。

特に紫外線によって導入されるDNA損傷の大部分はNERによって修復されるため、細胞が致命的な突然変異を獲得するのを防ぐ上でNERは極めて重要です。この修復機構の機能不全は、色素性乾皮症やコケイン症候群といった、光線過敏症や神経障害などを伴う重篤な遺伝性疾患を引き起こすことからも、その生命維持における不可欠な役割が強調されます。

NERによるDNA修復プロセスは、まず損傷部位の認識から始まります。BERが特定の損傷塩基を直接認識するのとは異なり、NERに関わる酵素群は、損傷によって生じたDNA二重らせん構造の立体的な歪みや変形を検出します。損傷が認識されると、損傷部位を含む短い一本鎖DNA断片がゲノムDNAから切り出され、除去されます。これにより、ゲノムDNA上に一本鎖のギャップが生じます。生じた一本鎖ギャップは、損傷を受けていない側の鎖（鋳型鎖）の情報をもとにDNAポリメラーゼによって正確に合成され、最後にDNAリガーゼがニックを埋めることで修復が完了します。

NERは、損傷を認識する経路の違いによって、主に二つのサブタイプに分けられます。一つは、ゲノム全体にわたるDNA損傷を認識し修復する全ゲノムNER（Global genomic NER, GGR）、もう一つは、細胞が遺伝子を読み出す「転写」の進行と連携して損傷を修復する転写と共役したNER（Transcription coupled NER, TCR）です。

全ゲノムNER（GGR）は、ゲノム全体にわたる損傷を修復します。DDBやXPC-Rad23B複合体などのセンサーがDNAを監視し、損傷による歪みを検出。修復タンパク質が集まり、損傷部分を切断・除去し、ポリメラーゼとリガーゼがギャップを埋めます。

転写と共役したNER（TCR）では、RNAポリメラーゼが損傷に遭遇し停止。この停止がNERタンパク質を呼び寄せます。これはRNAポリメラーゼが損傷センサーとなる利点に加え、活発に利用されている重要な遺伝子を優先的に修復する意味があります。転写停止が続くと細胞応答につながるため、TCRは特に重要です。

NERの基本メカニズムは、大腸菌のUvrABCエンドヌクレアーゼ複合体（UvrA, B, C, D/ヘリカーゼ）の研究で明らかになりました。UvrA-Bが損傷を認識し、UvrCが5'側8塩基、3'側5塩基の合計13塩基を挟むように切れ目を入れ、UvrDヘリカーゼが除去。ギャップはポリメラーゼとリガーゼが修復します。ヒトを含む高等生物でも同様ですが、より多くのタンパク質が関与します。

NERの機能が損なわれると、体内に蓄積したDNA損傷が原因で重篤な疾患が発症します。特に、NERに関わる遺伝子の変異は、紫外線に対する感受性が異常に高まる色素性乾皮症（Xeroderma Pigmentosum, XP）や、成長遅延、神経系の異常、光線過敏症などを特徴とするコケイン症候群（Cockayne Syndrome, CS）の原因となります。これらの疾患は、NERがヒトの健康維持、特に環境要因によるDNA損傷からの保護に不可欠であることを示しています。

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