ネララビン

ネララビン (nelarabine)

ネララビンは、T細胞性の悪性リンパ性疾患、特に再発性あるいは難治性のT細胞性急性リンパ性[白血病]]およびT細胞リンパ芽球性リンパ腫の治療に用いられる化学療法薬です。かつては開発段階で「506U78」というコード名で呼ばれていました。商品名としては、日本では「アラノンジー」、米国では「Arranon G」、欧州連合]では「Atriance」として、いずれも[[ノバルティス社から提供されています。

この薬剤は、それ自体が直接的な活性を持つのではなく、体内で代謝されてから効果を発揮する「プロドラッグ」に分類されます。具体的には、アラビノシルグアニン・ヌクレオチド三リン酸（araGTP）の前駆体として作用します。薬剤の分子構造は、細胞の遺伝物質を構成するプリン塩基に類似しているため、プリンヌクレオシド類似体というカテゴリーに属します。この類似体は、細胞のDNAが合成される過程に介入し、これを妨害することで細胞にとって有害な影響（細胞毒性）をもたらします。

ネララビンの作用機序は、体内で段階的に活性化される過程を含みます。まず、投与されたネララビンは、アデノシンデアミナーゼという酵素の働きによって、迅速にara-Gと呼ばれる物質に変化します（脱メチル化）。続いて、このara-Gは、デオキシグアノシンキナーゼやデオキシシチジンキナーゼといった細胞内の酵素によってリン酸化され、5'-一リン酸化体となります。この5'-一リン酸化体はさらにリン酸化を受け、最終的に活性代謝産物であるaraGTP（三リン酸化体）に変換されます。

白血病の原因となる芽球細胞内にaraGTPが高濃度に蓄積すると、細胞が増殖するために必要なDNA合成において、誤ってこのaraGTPがデオキシリボ核酸（DNA）の鎖に組み込まれてしまいます。DNAの中に異常なaraGTPが取り込まれると、DNAのさらなる伸長や合成が阻害されます。これにより、細胞は正常に分裂・増殖できなくなり、最終的には細胞死（アポトーシス）が誘導されます。

前臨床試験、すなわちヒトでの使用が始まる前の段階での基礎的な研究において、T細胞がネララビンに対して特に高い感受性を示すことが明らかになりました。このT細胞に対する選択的な毒性が、T細胞由来の白血病やリンパ腫に対する治療薬としての有効性の根拠となっています。ヒトのT細胞性白血病細胞株を用いた実験では強い細胞障害活性が確認されていますが、一方でB細胞株に対する活性は比較的弱いことが示されています。

ネララビンは、これまでに少なくとも2種類の化学療法による治療を受けても病状が改善しなかった、または一度治療効果があったにもかかわらず再発してしまったT細胞性急性リンパ芽球性白血病およびT細胞リンパ芽球性リンパ腫の患者さんを対象として承認されました。米国食品医薬品局（FDA）による承認は2005年10月に行われ、その後まもなく同月に欧州連合（EU）でも承認されています。

どのような薬剤にも副作用のリスクが伴いますが、ネララビンに関しても注意すべき重篤な副作用が報告されています。特に重要なものとしては、以下のようなものが挙げられます。

神経系障害: 眠気を催す傾眠、手足のしびれや感覚異常、筋力低下などを伴う感覚性および運動性ニューロパシー、感覚が鈍くなる感覚減退、けいれんや意識消失などを伴うてんかん様発作などが見られることがあります。これはネララビンの最も特徴的な副作用の一つであり、特に注意が必要です。
感染症: 免疫抑制作用により、通常では重症化しない病原体による感染症（日和見感染）が起こりやすく、致死的な結果を招く危険性があります。
肝障害: 肝臓の機能が低下し、劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（皮膚や白目が黄色くなること）などが発現する可能性があります。
横紋筋融解症: 筋肉の細胞が破壊され、その内容物が血中に放出されることで腎臓などに障害をもたらす病態です。筋肉痛、脱力感、褐色尿などの症状に注意が必要です。

これらの副作用の発現には個人差があり、また重症度も様々です。治療を受ける際には、医師や薬剤師と十分に相談し、リスクとベネフィットを理解することが重要です。

ネララビンと同様にプリンヌクレオシド類似体に分類される薬剤としては、シタラビンやビダラビンなどがあります。これらの薬剤も、白血病などの血液疾患の治療に用いられています。

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