ビダラビン

ビダラビン：ヘルペスウイルス感染症治療薬

ビダラビン（9-β-D-アラビノフラノシルアデニン、ara-A）は、単純ヘルペスウイルス（HSV）や水痘・帯状疱疹ウイルス（VZV）などに対する有効な抗ウイルス薬です。経口、静脈内、局所投与など様々な方法で使用されています。

ビダラビンの発見と開発

ビダラビンの歴史は1950年代に遡ります。カリブ海の海綿から、D-アラビノースを含む2つのヌクレオシドが発見されました。この発見を基に、ビダラビンとその関連化合物であるシタラビンが合成されました。ビダラビンは2004年まで、臨床用途における唯一の海洋由来化合物でした。

1960年には、スタンフォード研究所（現在のSRIインターナショナル）で合成され、当初は抗がん剤として研究されていました。しかし、1964年に抗ウイルス活性も報告され、1976年には臨床的な有効性が確認されました。ビダラビンは、全身投与される最初のヌクレオシド類似体抗ウイルス薬であり、ヒトの全身性ヘルペスウイルス感染症治療薬として初めて承認された薬剤でもあります。

ビダラビンは、アデノシンのD-リボース部分がD-アラビノースに置き換えられた構造を持ちます。アデノシンの立体異性体であり、半減期は約60分、溶解度は0.05%と低いです。しかし、活性代謝物に変換されると、血液脳関門を通過することができます。

ビダラビンの作用機序

ビダラビンは、ウイルスDNAの合成を阻害することで抗ウイルス効果を発揮します。ビダラビン自体は不活性であり、細胞内のキナーゼによって三リン酸体であるara-ATPにリン酸化されることで活性化されます。

ara-ATPは、ウイルスDNAポリメラーゼの基質として作用しますが、同時に阻害剤としても機能します。ara-ATPがDNA鎖に組み込まれると、DNA鎖の伸長が阻害され、ウイルスDNAの合成が停止します。さらに、ara-ATPはRNAのポリアデニル化や、S-アデノシルホモシステインヒドロラーゼのトランスメチル化反応も阻害します。ビダラビン独自の二リン酸化体ara-ADPも、酵素リボヌクレオチドレダクターゼを阻害し、ウイルス複製を抑制する効果があります。

ビダラビン耐性

ビダラビンはアシクロビルやガンシクロビルなどの他の抗ウイルス薬と比較して毒性が高く、代謝安定性が低いという特徴があります。ビダラビン耐性ウイルス株は、DNAポリメラーゼの変異を示すことが知られています。また、アデノシンデアミナーゼによる脱アミノ化を受け、イノシンに変換される傾向があり、この代謝産物は抗ウイルス活性は残るものの、ビダラビンの10%程度の活性しかありません。ビダラビンの構造修飾や、アデノシンデアミナーゼ阻害剤の使用など、耐性克服のための研究も進められています。

ビダラビンの合成、調製、単離

ビダラビンの化学合成は、1960年に抗がん剤の研究の一環として初めて達成されました。その後、ビダラビンの抗ウイルス活性も確認され、効率的な化学合成法や酵素的合成法が開発されました。日本では1984年に「アラセナA」の商品名で初めて商業生産されました。

ビダラビンの選択性

ビダラビンは、他の抗ウイルス薬と比較して、薬剤耐性株が出現しにくいという特徴があります。ara-ATPの半減期は、HSV感染細胞において非感染細胞と比べて3倍長くなりますが、その選択性のメカニズムは完全には解明されていません。

ビダラビンの臨床応用

ビダラビンは、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、ラブドウイルス、ヘパドナウイルス、一部のRNA腫瘍ウイルスなど幅広いウイルスに対して有効です。HSV感染による角膜炎の治療には、3%ビダラビン眼軟膏が用いられます。また、帯状疱疹の治療にも使用されますが、静脈内投与が必要であり、アシクロビルなどのより優れた薬剤に置き換えられる傾向にあります。

ビダラビンの副作用と薬物相互作用

ビダラビンは一般的に安全な薬剤ですが、高用量静脈内投与では、悪心、嘔吐、白血球減少症、血小板減少症などの副作用が報告されています。ペントスタチンとの併用は、腎不全や肝不全のリスクを高める可能性があります。

まとめ

ビダラビンは、ヘルペスウイルス感染症治療に重要な役割を果たしてきた抗ウイルス薬です。その作用機序、薬剤耐性、合成法、臨床応用、副作用などを理解することで、より安全かつ効果的な治療に繋がるでしょう。現在では、より効果的で副作用の少ない薬剤も開発されていますが、ビダラビンの開発は抗ウイルス薬研究に大きな貢献をしました。

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